扩大维生素剂量范围的方法技术

给药骨钙重吸收抑制剂从而使高剂量的维生素Ｄ化合物或模拟物可用于治疗非钙相关性疾病如癌症、牛皮癣以及自身免疫疾病而不存在肾、心脏、及主动脉的钙化。骨钙重吸收抑制剂包括双膦酸盐、ＯＰＧ或称作ｓＲＡＮＫ的可溶性ＲＡＮＫＬ受体，其作用并阻断钙自骨中的动员，并从而预防高钙血症以及其所导致的软组织的钙化。因此，可应用高剂量的１α，２５－二羟基维生素Ｄ↓［３］（１，２５－（ＯＨ）↓［２］Ｄ↓［３］）、其类似物、前药、或模拟物而患者的风险很小。具体而言，发现阿伦膦酸盐能阻断１，２５－（ＯＨ）↓［２］Ｄ↓［３］以及其强效类似物２－亚甲基－１９－去甲（２０Ｓ）－１α，２５－二羟基维生素Ｄ↓［３］的骨钙动员活性。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
维生素D中毒自1992年维生素D被发现以来就已为人所知。在脂溶性维生素中，给予超过生理剂量的维生素A及D会导致中毒。就维生素D而言，其毒性为血钙与血磷水平升高的结果，血钙及血磷水平升高导致主要为肾、心脏、主动脉以及其它组织的钙化。肾衰竭或如心脏和主动脉的其他重要器官的衰竭可导致死亡。还已知，维生素D在实现其功能前必须经过体内代谢，先在肝脏中代谢为25-羟基维生素D3(25-OH-D3)以及之后在肾中代谢为1，25-二羟基维生素D3-(1，25-(OH)2D3)。然后，1，25-(OH)2D3刺激肠道钙及磷的吸收、增加肾脏钙的重吸收，以及最重要的是，在甲状旁腺激素依赖过程(parathyroidhormone dependent process)中刺激钙自骨中的动员。因此，至今为止天然维生素D激素的一种重要且不可避免的活性为与剂量直接相关的从骨中动员钙和磷。还已知1，25-(OH)2D3通过与蛋白质二聚的受体RXR作用于靶基因效应元件，从而或者刺激或者抑制转录。基因产物实现归因于1，25-(OH)2D3的功能。随着剔除受体的小鼠的发展，以及II型维生素D依赖性佝偻病是由维生素D受体(VDR)突变或多种突变导致的这一发现，很明显，维生素D的活性即使不是全部也有大部分是通过VDR介导的。该受体已在一些组织上发现，这些组织先前不曾被认为是维生素D作用的靶组织并理所当然地被认为未在其动员钙和磷的功能中起作用。这些靶组织为甲状旁腺、皮肤的角化细胞、胰腺的岛细胞、以及淋巴细胞。此外，Suda与其同事已明确地表示，维生素D激素如1，25-(OH)2D3导致早幼粒细胞分化为单核细胞，这是一种被认为与钙无关的作用。由于该分化以及培养物中癌组织生长的抑制，维生素D化合物可被用于癌症分化治疗的可能性令人激动地呈现。而且，还已知1，25-(OH)2D3及其许多类似物抑制自身免疫疾病。用维生素D化合物如1，25-(OH)2D3及若干种其类似物局部治疗牛皮癣疾病的应用是另一个充分确定的事实。然而，通过给药维生素D化合物实现这些治疗方法的主要局限为维生素D化合物的首要作用通常是以骨质为代价提高血浆钙与磷。因此，若给药过高剂量的维生素D化合物，则很可能维生素D中毒。曾尝试合成不会升高血钙而可依然可在体外作用以抑制培养物中的癌细胞的维生素D类似物，但是迄今为止许多这些类似物都是由于它们被快速代谢并导致失活而呈非高钙血性(non-calcemic)。虽然该研究仍在继续，但本专利技术提供一种可供选择的途径，由此可给药相对高剂量的维生素D化合物、其类似物、或维生素D模拟物(mimetics)而不伴发维生素D中毒。因此，通过联合给药阻断骨钙动员的药物可抑制或防止或至少最小化钙自骨中的动员，从而允许用越来越高的剂量的维生素D化合物或模拟物在不需要提高血钙时用于疾病的治疗。本专利技术提供该方法。
技术实现思路
本专利技术使用双膦酸盐、或降钙素、或其它破骨细胞介导的骨重吸收抑制剂以阻断骨钙动员，并从而防止维生素D化合物或维生素D类模拟物导致高钙血症。结果，可向患者给药高剂量维生素D化合物而仅具很小的维生素D中毒或高钙血症的危险，且抑制癌症、牛皮癣或自身免疫疾病的可能性显著。更具体而言，本专利技术提供一种服用高剂量维生素D化合物或维生素D模拟物而不产生高钙血症或导致维生素D中毒的方法，其包括以适当的剂量方案向以维生素D化合物或维生素D模拟物治疗的哺乳动物给药有效量的骨钙重吸收抑制剂。本专利技术还提供治疗牛皮癣的方法，其包括以适当的剂量方案向患有牛皮癣的患者给药有效量的骨钙重吸收抑制剂以及有效量的维生素D化合物或维生素D模拟物。此外，治疗选自白血病、结肠癌、乳腺癌或前列腺癌中的癌症的方法包括以适当的剂量方案向患有上述癌症的患者给药有效量的骨钙重吸收抑制剂以及有效量的维生素D化合物或维生素D模拟物。本专利技术的另一个方面为治疗选自多发性硬化、狼疮(lupis)、炎症性肠疾病、I型糖尿病、宿主抗移植物反应以及器官移植排斥中的自身免疫疾病的方法，其包括以适当的剂量方案向患有上述疾病的患者给药有效剂量的骨钙重吸收抑制剂以及有效量的维生素D化合物或维生素D模拟物。1，25-(OH)2D3导致早幼粒细胞分化及抑制早幼粒细胞生长的发现引导一些研究者研究该分化的用途，并已导致维生素D激素及其它药物可诱导破骨细胞形成的发现。维生素D激素看来似乎不仅参与单核细胞的分化而且进一步参与多核细胞的形成及多核细胞转变成活性破骨细胞的激活。这是由维生素D激素通过其刺激蛋白质RANKL的生成的受体介导的，该蛋白质RANKL与破骨细胞前体结合为被称作RANK的RANKL受体，该受体位于破骨细胞前体和成熟破骨细胞的膜表面。正是该信号之后激活破骨细胞的发育和破骨细胞的功能。一种天然分泌的可溶性版本的(version)RANK被称作护骨素(OPG)，其可通过与膜结合或膜分泌的RANKL结合以阻断该分化或激活途径(参考例如第WO96/26271号PCT申请)。初步研究已表明OPG、或仅含RANK(sRANK)胞外域的合成重组可溶性蛋白可防止1，25-(OH)2D3诱导的血清钙增加。具体地，本专利技术应用骨钙动员抑制剂，特别是双膦酸盐、OPG、可溶性合成RANK、或包括融合于人Fc的OPG或可溶性RANK(OPG-Fc、sRANK-Fc)的长寿嵌合蛋白以阻断骨钙的动员，由此防止高钙血症以及所导致的软组织钙化。因此，可对患者应用高剂量的1α，25-二羟基维生素D3(1，25-(OH)2D3)、其类似物、药物前体或其它维生素类化合物(本文称作“模拟物”)而仅具有很小的产生高钙血症的危险。具体地，发现阿仑磷酸盐可阻滞1，25-(OH)2D3与其非常有效的类似物2-亚甲基-19-去甲-(20S)-1α，25-二羟基维生素D3(本文称作2MD)两者的骨钙动员活性。根据本专利技术优选的方法，患者首先服用骨钙重吸收抑制剂，如双膦酸盐、降钙素、OPG，或者sRANK或其它类似的RANKL结合剂或抑制剂(OPG-Fc、RANK-Fc)以防止骨钙动员。其后，可以比先前认为可能不会导致高钙血症的更高的剂量服用维生素D类似物或化合物。或者，可同时服用骨重吸收抑制剂与维生素D化合物。因此，在给药骨钙动员阻滞药物时，就1，25-(OH)2D3而言，其治疗剂量可从0.5μg/患者/日扩大至5或10μg/患者/日。该方法可防止高钙血症的产生并导致获得可抑制癌症、预防自身免疫疾病或缓解牛皮癣的浓度。预期该方法的应用可允许维生素D化合物的剂量水平10倍以上的增加，而患者产生高钙血症的危险很低。附图说明这些附图描述目前设想的实现本专利技术的最佳方式。图1为用本专利技术方法治疗的小鼠给予剂量后体重对时间的作图；及图2为以本专利技术方法治疗的小鼠给予剂量后血清钙对时间的柱状图。具体实施例方式如说明书和权利要求书中所用，术语“羟基保护基团”表示任何通常用于暂时保护羟基官能团的基团，例如烷氧基羰基、酰基、烷基甲硅烷基或烷基芳基甲硅烷基(下文简称为“甲硅烷基”)以及烷氧基烷基。优选那些对碱稳定但在需要时可轻易去掉的羟基保护基团。烷氧基羰基保护基团为烷基-O-CO-基如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、苯甲氧基羰基或本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种向哺乳动物给药中毒剂量的维生素Ｄ化合物而不产生高钙血症的方法，其包括以合适的剂量方案向所述哺乳动物给药有效量的骨钙重吸收抑制剂。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：赫克托F德卢卡，J韦斯利派克，洛里A普拉姆，尼鲁帕玛K舍弗德，玛格丽特克拉格特达姆，
申请(专利权)人：威斯康星校友研究基金会，
类型：发明
国别省市：US[美国]