涂指甲及甲周的溶液及其在制备治疗真菌病药品中的用途制造技术

本发明专利技术涉及一种起协同作用的助渗透剂在制备皮肤病学或化妆用的涂指甲和甲周溶液中的用途，还涉及由此得到的溶液。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及起协同作用的助渗透(pro-penetrating)剂的用途，它们用于制备有皮肤病学或化妆品用途的涂指甲及甲周溶液，本专利技术还涉及由此得到的溶液。指甲可以是有不同性质和起因的紊乱、缺乏或病理学客体(Baran R.等人，《指甲疾病及其处理(Diseases of the nails and theirmanagement)》，第3版，2001年)。例如可以提到甲沟炎，其起因可能是细菌、真菌、寄生物或病毒，或者来自皮肤性疾病或全身疾病，或者可能源于药物治疗。真菌病理可能专门位于指甲内部，例如甲真菌病，或者像疱疹或梅毒，会影响身体的其他部位，但也能影响指甲的生理机能。通常指甲真菌感染由皮肤真菌引起，但也可能由霉菌、真菌和酵母菌引起。现在采用的治疗或者是局部治疗，或者是常规治疗，这两种方法通常结合在一起，以达到最佳的疗效。事实上，为了使治疗有效，看到指甲再生的时间应该很长。另外，真菌病可位于指甲内或甲床内，这就需要活性剂渗透到整个指甲中。常规治疗经常有不利的副作用，而局部治疗只因难以渗透到指甲中而疗效往往不好。目前，指甲油或成膜溶液更特别地用于治疗甲真菌病和人类或哺乳动物指甲的类似真菌感染。文献已描述了许多用于预防和治疗这些病症的组合物，这些组合物含有具有抗真菌活性的活性剂，例如像在非水溶性成膜剂中的1-羟基-2-吡啶酮(US 4 957 730)，在含有作为助渗透剂的2-正壬基-1，3-二氧戊环的组合物中的活性剂(WO99/39680)，特比萘芬(US 6 214 360)，伊曲康唑(US 4 267 179)，盐酸阿莫罗芬(EP 0 389 778)或噻康唑(US 5 916 545)。Marty在《J.Eur.Acad.Dermatol.Venerol.》，4(suppl.1)，S17-S21，(1995)中描述了作为输送载体用于活性剂局部涂敷的指甲油的疗效。这篇文章研究了抗真菌剂盐酸阿莫罗芬的输送问题。如在该文献中所描述，由溶剂、增塑剂和成膜剂组成的指甲油基组合可惜没有使活性剂最佳渗透到指甲中。因此，证明研制例如涂指甲和甲周溶液这类皮肤病学或化妆品组合物是必要的，它应能使活性剂更好地渗透到指甲中，由此使活性剂的疗效更好，敷用时间缩短。目前，尿素用作角质溶解剂是已知的事实。尿素还曾是有关它渗透到皮肤中(Wohlrab W.《J.Appl.Cosmetol.》9，1-7(1991年1月，3月))以及与硫醇结合渗透到指甲内的助渗透能力(US 5 696 164)的研究课题。Malhotra G.G.和Zatz J.L.(《J.Pharm.Sciences》，vol 91，2，(2002))描述了含有作为角质溶解剂的尿素和N-(2-巯基丙酰基)甘氨酸的组合，使活性剂能非常好地渗透到指甲中。还没有现有技术描述过在涂指甲和甲周的溶液中使用酸或乙氧基二甘醇作为助渗透剂。此外，在现有技术描述的组合物中，还没有任何东西能促使本领域的技术人员将尿素与酸或尿素与乙氧基二甘醇混合起来，制备出涂指甲和甲周溶液，其中这种混合物对活性剂渗透到指甲中具有协同作用。现在，本申请人出乎意料地发现，含有至少尿素和酸，或至少尿素和乙氧基二甘醇的适当助渗透剂混合物的存在，由于它们的协同作用有可能使活性剂在指甲内具有更好的生物利用率。术语“协同作用”意指其效果高于每一种助渗透剂单独达到的效果之和。因此，本专利技术涉及一种起协同作用的助渗透剂的混合物在制备药用或化妆用的涂指甲和甲周溶液中的用途，这些助渗透剂选自尿素、酸和乙氧基二甘醇。因此，本专利技术的溶液可以含有至少两种这样的助渗透剂，即尿素和酸，或尿素和乙氧基二甘醇，或酸和乙氧基二甘醇，以及这三种试剂的混合物。术语“涂指甲和甲周溶液”表示涂敷到指甲及其周围的溶液，这种溶液可以是，也可以不是成膜溶液(或指甲油)。本专利技术优选地涉及一种助渗透剂混合物在制备药用或化妆用的涂指甲和甲周溶液中的用途，该助渗透剂至少含有尿素和酸。本专利技术还涉及一种助渗透剂混合物在制备药用或化妆用的涂指甲和甲周溶液中的用途，该助渗透剂至少含有尿素和乙氧基二甘醇。一种有协同作用的助渗透剂混合物的用途是更具体地用于制备抗真菌的涂指甲和甲周溶液。术语“酸”意指“有机酸”，特别是指一元或多元的C1-C18羧酸及其衍生物，例如羟基单羧酸、羟基二羧酸，或游离酸。在本专利技术的范围内，还可使用由其衍生的内酯、盐和酯。优选地，本专利技术的酸不是含巯基的氨基酸。优选地使用C1-C12脂族羧酸，尤其是羟基酸。作为非限制性的实例，可以列举甲酸、2-甲基丁酸、丙酸、2-甲基丙酸、2，2-二甲基丙酸、癸酸、辛酸、己-2-烯酸、庚酸、6-甲基庚酸、3-乙基戊酸、3-氯戊酸、2-羟基丙酸、2-氯-4-羟基己酸、己二酸、十八烷酸、4-氧代戊酸、6-羟基-4-氧代壬酸(6-hydroxy-4-oxononoic acid)、2-酮基丙酸、丙醇二酸、苹果酸、酒石酸、葡糖二酸、柠檬酸、乳酸、羟基乙酸、异柠檬酸、托品酸、5-羟基月桂酸、3-羟基-4-甲氧基扁桃酸或其混合物。特别地，本专利技术的溶液可以含有脂族羧酸、乳酸或柠檬酸，优选乳酸。为了得出一个数量级，本专利技术使用的涂指甲和甲周溶液，特别是指甲油，优选地以该组合物非挥发性组分重量计包含浓度小于15重量％的尿素，特别地，以该组合物的非挥发性组分重量计包含浓度小于14重量％，优选地，以该组合物的非挥发性组分重量计尿素浓度为7-14重量％，更特别地为9-13重量％。以该组合物总重量计，酸的重量比例是0.01-15％(重量/重量)，优选地为1-10％，特别地为1-7％。以该组合物总重量计，乙氧基二甘醇的重量比例是0.01-20％(重量/重量)，优选地为1-10％。本专利技术还涉及涂指甲和甲周溶液，该溶液含有助渗透剂混合物，该混合物至少含有尿素和乙氧基二甘醇。本专利技术还涉及涂指甲和甲周溶液，该溶液含有助渗透剂混合物，该混合物至少含有尿素和酸，其特征在于它呈非水成膜溶液形式，其特征还在于它含有以该组合物的非挥发性组分重量计15重量％以下的尿素。术语“非水成膜溶液(指甲油)”意指含有成膜剂的溶液，所述的溶液无添加的水。但是，该溶液含有的残留水量可以不超过该组合物溶剂/助溶剂总浓度的5％。优选地，这种酸是脂族羧酸，尤其是乳酸。在本专利技术的一个实施方案中，如上定义的涂指甲和甲周溶液还含有a)至少一种活性剂，b)有机溶剂/助溶剂混合物，和，c)一种任选的增塑剂。溶剂和助溶剂可选自有机溶剂类，并且根据ICH标准(杂质残留溶剂准则，国际协调会议)，是低毒性的3级溶剂，例如乙醇、乙醇100或乙醇95、丙酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯，如二甲基亚砜之类的烷基甲基亚砜、2-丙醇、甲基异丁基酮、1-丁醇、二氯甲烷或其混合物。在这些上述溶剂/助溶剂中，优选地使用挥发性的有机溶剂/助溶剂，更优选地使用由乙醇、乙酸乙酯和乙酸丁酯组成的混合物。溶剂/助溶剂的优选使用浓度是以该组合物总重量计分别为30-90重量％和0-30重量％，更优选地以该组合物总重量计分别为35-60重量％和10-25重量％。为了制备本专利技术的指甲油组合物，该组合物要求存在成膜剂，所述成膜剂有利地是水不溶性的，并选自-聚乙烯基甲醚与苹果酸的单烷基酯的共聚物，如ISP公司以商品名本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种起协同作用的助渗透剂的混合物在制备药用或化妆用的涂指甲和甲周溶液中的用途，所述助渗透剂选自尿素、酸和乙氧基二甘醇。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：A费尔兰迪斯，S奥尔索尼，L弗勒东，
申请(专利权)人：盖尔德马公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]