【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药领域，尤其是公开了一种可与核酸干扰(rnai)药物分子共价偶联并实现rnai药物体内递送的新型载体化合物。
技术介绍
1、rna干扰于1998年首次被发现并命名，指双链rna(dsrna)在细胞内特异性诱导与之同源的mrna降解，使相应基因表达量下调，导致相应基因在转录后的沉默。
2、从基因水平上，通过rnai几乎可以治疗所有的疾病，包括肿瘤、传染病、遗传性疾病等等，因而rnai已成为最热门的生物医药研究领域，也是未来最有发展前景的新药开发方向。目前已有9款反义寡聚核酸(aso)药物和5款sirna药物进入了临床应用。在抗感染、代谢和遗传性治疗方面发挥着独特的作用。
3、rna干扰(rnai)现象是生物体本身具有的调控基因表达的方式，用来描述双链rnai(dsrnai)可以阻断基因的表达。sirna响应机制是以一种核酸内切酶复合物为特征介导的rna干扰方式，该核酸内切酶复合物通常称为rna诱导沉默复合物(risc)。risc通过结合来自sirna反义链与靶基因mrna互补性配对的捕合，来对靶基因mrna进行降解。
4、作为一个全新药物治疗机制，rnai优点在于它可以直接靶向致病靶基因，有着强力和持久的作用疗效，因而降低给药频率，提高患者用药的依从性，达到更好的治疗效果和安全性。
5、然而，rnai疗法在开发中也遇到了独特的挑战。寡聚核酸类物质的靶向递送、潜在的脱靶效应和体内稳定性曾是rnai药物发展的主要挑战。其中，实现高效rnai药物递送成为开发此类药物进入
6、因此，一系列技术被开发出来并用于解决rnai药物的递送技术难题。其中，最重要的是n-乙酰半乳糖胺(galnac)-sirna偶联缀合物开发，成功地递送sirna到肝脏组织。其机制为通过递送载体的靶头galnac与肝细胞上高密度表达的去唾液酸糖蛋白受体(asgpr)结合，sirna-galnac缀合物并被快速内吞，完成sirna的递送。
7、尽管已多家生物技术公司成功开发出它们的galnac递送载体，但临床研究表明不同的载体对rnai药物作用的时效性存在差异化。有的galnac递送载体甚至对rnai的药理作用产生干扰。因此，新型galnac递送载体的开发和应用对rnai药物的研发和临床应用具有重要价值。
技术实现思路
1、本专利技术涉及了一类新型载体化合物，该类载体化合物能提高rnai药物分子的递送效率，增强对靶基因的沉默效率和时效性。
2、本专利技术描述了一类新型递送载体化合物，该类新型载体化合物共价偶联于寡聚核苷酸(例如sirna)中正义链3’-末端的第1号位上。特别地，所述的此类新型递送载体化合物能高效实现体内sirna药物的递送，提升sirna分子的沉默效率和药物的时效性。
3、本专利技术所述的新型载体化合物能提升sirna的成药性。
4、术语：
5、如本专利技术所用，术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实施例则包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、正己基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、氧基、羧基或羧酸酯基。
6、如本专利技术所用，术语“烷氧基”指-o-(烷基)或者-o-(环烷基)，其中烷基的定义如上所述。
7、术语“羟基”指-oh基团。
8、术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
9、术语“氨基”指-nh2。
10、术语“氰基”指-cn。
11、术语“硝基”指-no2。
12、术语“羰基”指c＝o。
13、术语“羧基”指-c(o)oh。
14、术语“巯基”指-sh。
15、术语“酯基”指-c(o)o(烷基)或-c(o)o(环烷基)，其中烷基和环烷基如上定义。
16、术语“酰基”指含有-c(o)r基团的化合物，其中r为烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基。
17、术语“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
18、术语“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够通过现有技术手段和实验条件下(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
19、如本专利技术所用，“小核酸”是含有约10-50个单链核苷酸或双链核苷酸碱基对的寡聚核苷酸序列。在一些实施方式中，小核酸具有与细胞内表达的靶基因核心序列至少部分互补的核碱基序列。在一些实施方式中，寡核苷酸在递送至表达基因的细胞后，能调控相应靶基因的表达。靶基因的表达可以在体外或体内被调控。“小核酸”包括但不限于：寡核苷酸、单链反义寡核苷酸、短干扰rna(sirna)、双链rna(dsrna)、微小rna(mirna)、短发夹rna(shrna)、核酶、干扰性rna分子和dicer酶底物。
20、如本专利技术所用，术语“寡核苷酸”和“多核苷酸”是指连接的核苷的聚合物，其中每一个核苷可独立地被修饰或不被修饰。
21、如本专利技术所用，“rnai药物”是指含有能够以序列特异性方式降低或抑制信使rna(mrna)翻译的rna或rna类(例如化学修饰的rna)寡聚核苷酸分子。
22、如本专利技术所用，rnai药物可以通过rna干扰机制(例如通过与哺乳动物细胞的mrna干扰通路机制(rna诱导沉默复合物risc)来诱导mrna降解)、或其它任意机制或通路发挥作用。虽然认为本专利技术所用的术语rnai药物主要通过rna干扰机制发挥作用，但所述rnai药物并不受限于或局限于任何特定的作用通路或机制。rnai药物包括但不限于：单链反义寡核苷酸、短干扰rna(sirna)、双链rna(dsrna)、微小rna(mirna)、短发夹rna(shrna)和dicer酶底物。本专利技术所述的rnai药物由具有与作为靶标的mrna至少部分互补的寡核苷酸链构成。在一些实施方式中，本专利技术所述的rnai药物是双链的，且由反义链和与该反义链至少部分互补的正义链构成。
23、如本专利技术所用，术语“沉默”、“减少”、“抑制”、“下调”、或“敲减”指给定的基因表达时，用本专利技术所述的rnai药物分子处理细胞、组织、器官或动物体内直接给药时，与未经如此处理的细胞、组织、本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一类具有通式I的载体化合物，用于递送RNAi分子，其特征在于：
2.一类具有通式II或通式III的载体化合物：
3.如权利要求1或2所述的通式载体化合物，其特征在于，结构如下：
4.如权利要求3所述的通式载体化合物，其特征在于，所述的糖基全O-乙酰基化保护的GalNAc递送载体化合物结构如下所示：
5.根据权利要求4所述的载体化合物，其特征在于，O-乙酰基和CPG在核酸合成的氨解步骤被脱掉，所述含GalNAc载体化合物才实施其递送RNAi分子的功能，具体结构式如下：
6.根据权利要求5所述的载体化合物，其特征在于，所述的通式分子中的sp3 C-H,sp2C-H的H原子可被D(氘)原子或F(氟)原子替代。
7.权利要求1-6中任一项所述的载体化合物在递送RNAi分子中的应用，其特征在于，所述RNAi分子为单链或者双链，优选为双链的siRNA分子。
8.根据权利要求7应用中所述的载体化合物和RNAi分子，其特征在于，所述的载体化合物连接在所述siRNA的正义链3’-末-端第1号位。
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10.携带权利要求1-6中任一项所述的载体化合物的RNAi药物。
...【技术特征摘要】
1.一类具有通式i的载体化合物，用于递送rnai分子，其特征在于：
2.一类具有通式ii或通式iii的载体化合物：
3.如权利要求1或2所述的通式载体化合物，其特征在于，结构如下：
4.如权利要求3所述的通式载体化合物，其特征在于，所述的糖基全o-乙酰基化保护的galnac递送载体化合物结构如下所示：
5.根据权利要求4所述的载体化合物，其特征在于，o-乙酰基和cpg在核酸合成的氨解步骤被脱掉，所述含galnac载体化合物才实施其递送rnai分子的功能，具体结构式如下：
6.根据权利要求5所述的载体化合物...
【专利技术属性】
技术研发人员：赵维峰，刘兆贵，李强，丁彦伟，张捷婷，段茂圣，
申请(专利权)人：纳肽得青岛生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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