一种高手性纯度(R)-3-甲基哌嗪-2-酮的制备方法技术

本发明专利技术属于药物开发技术领域，具体涉及一种高手性纯度式I化合物的制备方法，所述方法包括：在含有四氢呋喃的混合溶剂中，式II化合物与式III化合物进行关环反应，并加酸成盐过滤、游离后得到式I化合物，其反应式如下所示：其中，R1为磺酸酯离去基团；R2选自苄基、取代苄基、苯基、C1～6直链或C3～6支链烷基、硅烷基。本发明专利技术原料便宜易得，过程操作简单，大大的简化了后处理，手性纯度和纯度均大于99.9％，且总收率≥80％，减少了成本，更适合放大工业化生产，具有较好的市场价值和深远的实用意义。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物开发，具体一种高手性纯度(r)-3-甲基哌嗪-2-酮的制备方法。

技术介绍

1、(r)-3-甲基哌嗪-2-酮是重要的医药中间体，其结构式如式i所示：

2、

3、(r)-3-甲基哌嗪-2-酮是近年来发现的新型nk-3拮抗剂药物非唑奈坦的关键起始原料之一。非唑奈坦是由安斯泰来(astellas)公司研制，用于治疗更年期多囊卵巢综合征(pcos)和子宫平滑肌瘤引起的血管舒缩症状(潮热)等疾病的新型nk-3拮抗剂药物，于2023年5月被美国食品和药品监督管理局(fda)批准上市，是fda批准的首个用于更年期vms的nk3受体拮抗剂，也是该全新作用机制全球首款vms非激素治疗药物。

4、目前，市售的(r)-3-甲基哌嗪-2-酮纯度以及手性纯度均普遍在95％-98％之间，且价格昂贵，故开发其高效高纯的合成方法具有现实意义。现有技术中cn108129404b关于(r)-3-甲基哌嗪-2-酮的合成路线报道如下：

5、

6、该方法经上cbz保护，tempo氧化，还原胺化，还原关环得到产品(r)-3本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种高手性纯度式I化合物的制备方法，所述方法包括：在含有四氢呋喃的混合溶剂中，式II化合物与式III化合物进行关环反应，并加酸成盐过滤、游离后得到式I化合物，其反应式如下所示：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述磺酸酯选自甲磺酸酯、乙磺酸酯、对甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对硝基苯磺酸酯、氟甲磺酸酯、二氟甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯；优选的，所述取代苄基为具有一个或多个取代基的苄基，所述取代基为硝基、烷基或烷氧基；优选的，所述C1～6直链或C3～6支链烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基或特戊基；优选的，所述硅烷基选自三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基或...

【技术特征摘要】

1.一种高手性纯度式i化合物的制备方法，所述方法包括：在含有四氢呋喃的混合溶剂中，式ii化合物与式iii化合物进行关环反应，并加酸成盐过滤、游离后得到式i化合物，其反应式如下所示：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述磺酸酯选自甲磺酸酯、乙磺酸酯、对甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对硝基苯磺酸酯、氟甲磺酸酯、二氟甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯；优选的，所述取代苄基为具有一个或多个取代基的苄基，所述取代基为硝基、烷基或烷氧基；优选的，所述c1～6直链或c3～6支链烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基或特戊基；优选的，所述硅烷基选自三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基或叔丁基二苯基硅基。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式ii化合物与式iii化合物的摩尔比为1:(1～3)，优选为1:(1.5～2)，更优选为1:(1.5～1.8)。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，满足以下条件中的一种或多种：

【专利技术属性】
技术研发人员：季洁，厉中原，张雪倩，曹铭，张宪恕，杨绍波，金飞敏，郑保富，高强，
申请(专利权)人：上海皓元医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：