癌症治疗药制造技术

以氨柔比星或其药学上可接受的盐为有效成分、用于与抗ＨＥＲ２抗体的联合用药疗法的癌症治疗药。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及以氨柔比星或其药学上可接受的盐为有效成分、在与抗HER2抗体的 联合用药疗法中使用的癌症治疗药。
技术介绍
已知蒽环(anthracycline)类化合物氨柔比星((+)_(7S，9S)_9_乙酰基-9-氨 基_7-[ (2-脱氧-13 -D-赤型-吡喃戊糖基)_氧]-7， 8， 9， 10-四氢-6， 11- 二羟基-5， 12-并 四苯二酮)与以前的蒽环类化合物阿霉素、柔红霉素相比，是副作用较小的抗癌药(特公平 3-5397号)。 氨柔比星的特征在于在机体内容易地还原得到的代谢物(氨柔比星醇 (amrubicinol):蒽环骨架上13位的羟基化物)具有比氨柔比星更强的抗癌活性。而阿霉素 和柔红霉素没有这样的特性(CancerChemother. Pharmacol. ， 30， 51-57 (1992))。此外，在兔 子慢性实验模型中，氨柔比星的心脏毒性远远低于阿霉素(Invest. NewDrug， 15,219-225，(1997) )。 已知蒽环类抗癌药虽然构造类似，但存在如下所述适应症和作用机理等的不同。 柔红霉素和伊达比星对白血病有效，但对实体癌却无效。而阿霉素、表柔比星、妣 柔比星和阿柔比星对实体癌有功效(日本医药品集第23版2000、药业时报社)。柔红霉 素、阿霉素对DNA合成与RNA合成有同等程度的阻碍作用，而阿柔比星、麻西罗霉素对RNA 合成的阻碍作用要比对DNA合成的阻碍作用强，抗肿瘤作用的表现机理完全不同(JJSHP 27,1087-1110， (1991))。柔红霉素、阿霉素的13位酮被还原后，其细胞增殖抑制作用减弱， 而伊达比星则是其还原体也显示出同等程度的抑制作用(Cancer Chemother. Pharmacol.， 30,51-57(1992))。另一方面，氨柔比星的还原体显示出很强的抑制作用(Jpn. J. cancer Res. 89， 1067-1073， (1998))。在小鼠实验系列中发现，阿霉素的静脉给药无肿瘤选择性， 而氨柔比星在静脉给药却有肿瘤选择性(Jpn. J. Cancner Res. 89， 1061-1066， (1998))。 阿霉素的嵌入活性约比氨柔比星和氨柔比星醇强大约IO倍(Jpn. J. Cancer Res. 89， 1229-1238， (1998))。阿霉素、柔红霉素多数分布在细胞核里，而氨柔比星、伊达比星则多数 分布在细胞质里(Ann. Haematol. 69， S13-S17, (1994) ， Jpn. J. Cancer Res. 89， 1229-1238，(1998) ，Urol. Res. 25， 125-130， (1997))。氨柔比星、氨柔比星醇在50%抑制细胞增殖的浓 度可使拓扑异构酶II介导的可分裂复合体充分稳定，而阿霉素在50%抑制细胞增殖的浓 度则不能使可分裂复合体稳定(Jpn. J. Cancer Res. 89， 1229-1238， (1998))。 如上所述，即使同为蒽环类化合物，其作用机理也有很大的不同，适应症也不同。 其中阿霉素和氨柔比星、氨柔比星醇的化学结构虽然非常近似，但抗癌作用的作用机理还 是有很大不同。 最近，有关于将蒽环类化合物阿霉素与Herc印tinTM联合用药产生抗癌作用的报 告，在体外实验中已确认，阿霉素与Herc印tinTM联合用药具有相加的效果(M. Pegram et al. ， Oncogene, 18， 2241-2251 (1999))。但是因为有报道显示如果将阿霉素和Herc印tin1 联合使用，在临床上会高频率地出现心脏毒性(Genentech公司互联网主页)，所以联合用 药疗法未被认为是一定有效的方法。Herc印tinTM是人上皮细胞生长因子受体2蛋白质 (human epidermal growth factorrec印tor 2protein，以下简禾尔HER2)的——禾中抗体，被用作乳癌的治疗药物。 专利技术的公开 本专利技术的目的是提供通过将氨柔比星或其药学上可接受的盐与抗HER2抗体(如 Herc印tinTM)联合用药而得到的癌症治疗药。 本专利技术者们旨在提高氨柔比星的抗癌作用，对其与各种药物联合用药的效果进 行研究，发现通过与Herc印tinTM联合用药能达到预期的效果。即发现通过将氨柔比星与 Herc印tinTM联合用药，对癌细胞株有协同作用，同时对心脏毒性影响很小，从而完成了本发 明。比较本专利技术和阿霉素的Herc印tinTM联合用药疗法，如前所述，阿霉素与Herc印tinTM 联合用药只有相加效果，而本专利技术具有协同作用。此外，阿霉素与Herc印tinTM联合用药有 高频度的心脏毒性，难以用于临床，而本专利技术对心脏毒性影响很小，有望成为新的癌症治疗 药。本专利技术与阿霉素的这些效果差异，可认为是氨柔比星和阿霉素的作用机理差异的反映。 本专利技术的要点如下 (1)以氨柔比星或其药学上可接受的盐为有效成分、在与抗HER2抗体的联合用药 疗法中使用的癌症治疗药。 (2)上述(1)记载的治疗药，其中癌症是乳癌、胃癌、肾癌、唾液腺癌、卵巢癌、子宫 体癌或肺癌。 (3)上述(1)或(2)记载的治疗药，其中癌症是HER2高表达型的癌症。 (4)上述(1) (3)任何一项中记载的治疗药，其中抗HER2抗体的给药量是0. 1 4. 5mg/kg/日时，氨柔比星或其药学上可接受的盐的给药量是0. 5 3. 0mg/kg/日。 (5)上述(4)记载的治疗药，其中氨柔比星或其药学上可接受的盐每3周连续3日 给药，抗HER2抗体每周给药。 (6)上述(1) (3)任何一项中记载的治疗药，其中抗HER2抗体的给药量是0. 1 4. 5mg/kg/日时，氨柔比星或其药学上可接受的盐的给药量是1. 5 9. Omg/kg/日。 (7)上述(6)记载的治疗药，其中氨柔比星或其药学上可接受的盐每3周给药，抗 HER2抗体每周给药。 (8)上述(1) (7)任何一项中记载的治疗药，其特征在于氨柔比星或其药学上可接受的盐与抗HER2抗体的用量比在两者开始给药的一周里为2 : 1 8 : 1。 (9)氨柔比星或其药学上可接受的盐在制造可与抗HER2抗体联合用药的癌症治疗药中的应用。 (10)上述(9)记载的应用，其中癌症是乳癌、胃癌、肾癌、唾液腺癌、卵巢癌、子宫 体癌或肺癌。 (11)上述(9)或(10)记载的应用，其中癌症是HER2高表达型的癌症。 (12)上述(9) (11)任何一项中记载的应用，其中抗HER2抗体的给药量是0. l 4. 5mg/kg/日时，氨柔比星或其药学上可接受的盐的给药量是0. 5 3. 0mg/kg/日。 (13)上述(12)记载的应用，其中氨柔比星或其药学上可接受的盐每3周连续3日 给药，抗HER2抗体每周给药。 (14)上述(9) (11)任何一项中记载的应用，其中抗HER2抗体的给药量是0. l 4. 5mg/kg/日时，氨柔比星或其药学上可接受的盐的给药量是1. 5 9. Omg/kg/日。 (15)上述(14)记载的应用，其中氨柔比星或其药学上可接受的盐每3周给药，抗 HER2抗体每周给药。 (16)上本文档来自技高网...

【技术保护点】
氨柔比星或其药学上可接受的盐在制造增强曲妥珠单抗对ＨＥＲ２高表达型乳癌的抗肿瘤治疗效果的药物中的应用。

【技术特征摘要】
JP 2000-7-28 2000-228239氨...

【专利技术属性】
技术研发人员：野口俊弘，马场朱美，花田充治，
申请(专利权)人：大日本住友制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]