【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、肽基精氨酸脱亚氨酶催化肽基精氨酸翻译后修饰为肽基瓜氨酸。已知存在五种pad同工酶，其中人类同工酶之间具有45％至58％的氨基酸序列同一性，并且在每个脊椎动物直系同源基因上具有至少70％的同一性。pad具有多样的组织分布、不同的假定生理功能，并且据报道与多种疾病状态相关联。pad6被认为是唯一无催化活性的pad，并且主要在卵母细胞、卵巢和早期胚胎中表达；它被认为参与卵母细胞的细胞骨架片形成和女性生育。pad1和pad3在表皮和毛囊中表达，并且被认为参与表皮组织的角质化、毛发生长和角质层的维持。pad2更广泛地表达，并且可见于多种组织和细胞类型中，这些组织和细胞类型包括脑、脊髓、骨骼肌、脑下垂体、脾脏、中性粒细胞和巨噬细胞。它被认为参与cns的可塑性、转录调控、趋化因子信号传导和女性生殖。
2、pad4负责多种蛋白质在体外和体内的脱亚胺化或瓜氨酸化，结果导致多种疾病中多样的功能反应(jones j.e.等人，curr.opin.drug discov.devel，第12卷第5期，(2009年)，第616-627页)。典型疾病的示例包括类风湿性关节炎、中性粒细胞促成发病机制的疾病(例如血管炎、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎)以及肿瘤适应症。pad4抑制剂还可以通过表观遗传机制作为针对人类疾病的工具和治疗剂而具有更广泛的适用性。
3、pad4的抑制剂可以用于对抗类风湿性关节炎(ra)。ra是一种自身免疫性疾病，影响大约1％的人口(wegner n.等人，immunol.rev.，第233卷第1期(2
4、pad4抑制剂也可用于降低多种疾病中的病理性中性粒细胞活性。研究表明，中性粒细胞胞外诱捕器(net)形成的过程(一种先天防御机制，通过该机制，中性粒细胞能够固定并杀死病原体)与组蛋白瓜氨酸化相关联，而pad4敲除小鼠中不存在这一过程(neeli i.等人，j.immunol，第180卷，(2008年)，第1895-1902页和li p.等人，j.exp.med.，第207卷第9期，(2010年)，第1853-1862页)。因此，pad4抑制剂可能适用于其中在组织中net形成促成局部损伤和疾病病理的疾病。此类疾病包括但不限于小血管炎(kessenbrock k.等人，nat.med，第15卷第6期，(2009年)，第623-625页；ohlsson sm等人，clin exp immunol.，2014年6月，第176卷第3期：第363-372页)、系统性红斑狼疮(hakkim a.等人，proc.natl.acad.sci.usa，第107卷第21期，(2010年)，第9813-9818页和villanueva e.等人，j.immunol，第187卷第1期，(2011年)，第538-552页)、溃疡性结肠炎(savchenko a.等人，pathol.int.，第61卷第5期，(2011年)，第290-297页)、囊性纤维化(dwyer m等人，jinnate immun.，2014年，第6卷第6期：第765-779页)、哮喘(dworski r.等人，j.allergyclin.immunol，第127卷第5期，(2011年)，第1260-1266页)、深静脉血栓形成(fuchs t.等人，proc.natl.acad.sci.usa，第107卷第36期，(2010年)，第15880-15885页)、牙周炎(vitkov l.等人，ultrastructural pathol，第34卷第1期，(2010年)，第25-30页)、脓毒症(clark s.r.等人，nat.med，第13卷第4期，(2007年)，第463-469页)、阑尾炎(brinkmann v.等人，science，第303卷，(2004年)，第1532-1535页)、2型糖尿病和中风。此外，证据表明，net可能促成影响皮肤的疾病例如皮肤红斑狼疮(villanueva e.等人，j.immunol，第187卷第1期，(2011年)，第538-552页)和银屑病(lin a.m.等人，j.immunol，第187卷第1期，(2011年)，第490-500页)中的病理，因此当通过全身或皮肤途径施用时，pad4抑制剂可能显示出对抗net皮肤疾病的益处。pad4抑制剂可能影响中性粒细胞内的其他功能，并且对中性粒细胞疾病具有更广泛的适用性。
5、研究已证明工具pad抑制剂(例如氯脒)在许多动物疾病模型中的疗效，这些动物疾病模型包括胶原蛋白诱导的关节炎(willis v.c等人，j.immunol，第186卷第7期，(2011年)，第4396-4404页)、葡聚糖硫酸钠(dss)诱导的实验性结肠炎(chumanevich a.a.等人，am.j.physiol.gastrointest.liver physiol，第300卷第6期，(2011年)，第g929-g938页)、易患狼疮的mrl/lpr小鼠、动脉粥样硬化和动脉血栓形成(knight js等人，circ res.，2014年3月14日；第114卷第6期：第947-956页)、脊髓修复(lange s.等人，dev.biol，第355卷第2期，(2011年)，第205-214页)和实验性自身免疫性脑脊髓炎(eae)。dss结肠炎报告还证明氯脒在体外和体内都驱动炎性细胞的凋亡，这表明pad4抑制剂在广泛的炎性疾病中可能更普遍地有效。
6、pad4抑制剂也可用于治疗癌症(slack.j.l.等人，cell.mol.life sci.，第68卷第4期，(2011年)，第709-720页)。pad4的过表达已在多种癌症中得到证实(chang x.等人，bmccancer，第9卷，(2009年)，文章编号40)。通过观察到在参与细胞周期阻滞和凋亡诱导的p53靶基因(诸如p21)的启动子处pad4将组蛋白中的精氨酸残基瓜氨酸化，已表明pad4抑制本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(I0)的化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中所述化合物由式(I)表示：
3.根据权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R1是
4.根据权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R1是并且环B是3-4元单环杂环基，优选地环B是氧杂环丁烷基。
5.根据权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R1是R9和R10独立地是氢、卤素或卤代C1-6烷基。
6.根据权利要求2至5中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中W是-CH2-。
7.根据权利要求2至6中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中环A是4-6元单环杂环基、6-9元稠合杂环基、6-9元桥连杂环基或6-9元螺杂环基。
8.根据权利要求2至7中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中环A选自
9.根据权利要求2至8中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R8是
10.根据权利要求2至9中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R8是卤素、NH2或C1-3烷基；并且p是0、1或2。
11.根据权利要求2至10中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R2是卤素、CN、C1-6烷基或C1-6烷氧基；并且m是0、1或2。
12.根据权利要求2至11中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R2是-F或-OCH3；并且m是1。
13.根据权利要求2至12中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R3是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、-CH2-3-5元环烷基、-CH2-3-5元杂环基、-CH2-苯基或-CH2-5-6元杂芳基；其中由R3表示的或在由R3表示的基团中的所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4炔基、环烷基、杂环基、苯基或杂芳基任选地被选自卤素、C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基的一至三个基团取代。
14.根据权利要求2至13中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R3是C1-2烷基、C2-3炔基、-CH2-3-4元环烷基、-CH2-3-4元杂环基、-CH2-苯基或-CH2-5元杂芳基；其中由R3表示的或在由R3表示的基团中的所述C1-2烷基、C2-3炔基、环烷基、杂环基、苯基或杂芳基任选地被选自卤素、C1-2烷基和C1-2烷氧基的一至三个基团取代。
15.根据权利要求2至14中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R3选自
16.根据权利要求2至15中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R4是氢。
17.根据权利要求2至16中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R5是氢、C1-4烷基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基，其中由R5表示的所述3-6元环烷基、3-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基任选地被选自卤素、羟基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、甲氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、甲氧基C1-6烷氧基和-NRaRb的一至三个基团取代。
18.根据权利要求2至17中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R5是氢、C1-3烷基或3-4元环烷基。
19.根据权利要求2至18中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R6是氢、C1-4烷基、C1-4亚烷基羟基、C1-4亚烷基胺、苯甲酰基、羰基C1-4烷基、羰基C1-4亚烷基羟基、C1-4亚烷基酰胺、C1-4亚烷基氨基甲酸酯、C1-4亚烷基脲、3-6元环烷基、-CH2-6元芳基或-CH2-5-8元杂芳基；其中由R6表示的所述C1-4烷基、C1-4亚烷基羟基、C1-4亚烷基胺、苯甲酰基、羰基C1-4烷基、羰基C1-4亚烷基羟基、C1-4亚烷基酰胺、C1-4亚烷基氨基甲酸酯、C1-4亚烷基脲、3-6元环烷基、-CH2-6元芳基或-CH2-5-8元杂芳基任选地被选自卤素、羟基、氨基、CN、C1-4烷基、C1-5烷基羰基、C1-4亚烷基羟基、C1-4烷基羰基氨基和3-6元环烷基的一个或多个基团取代。
20.根据权利要求2至19中任一项所述的化合物、其药学上...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式(i0)的化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中所述化合物由式(i)表示：
3.根据权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中r1是
4.根据权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中r1是并且环b是3-4元单环杂环基，优选地环b是氧杂环丁烷基。
5.根据权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中r1是r9和r10独立地是氢、卤素或卤代c1-6烷基。
6.根据权利要求2至5中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中w是-ch2-。
7.根据权利要求2至6中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中环a是4-6元单环杂环基、6-9元稠合杂环基、6-9元桥连杂环基或6-9元螺杂环基。
8.根据权利要求2至7中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中环a选自
9.根据权利要求2至8中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中r8是卤素、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、-nrarb、-nra(c＝o)rb或-nrac(＝o)orb；并且p是0、1、2或3。
10.根据权利要求2至9中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中r8是卤素、nh2或c1-3烷基；并且p是0、1或2。
11.根据权利要求2至10中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中r2是卤素、cn、c1-6烷基或c1-6烷氧基；并且m是0、1或2。
12.根据权利要求2至11中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中r2是-f或-och3；并且m是1。
13.根据权利要求2至12中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中r3是c1-4烷基、c1-4烷氧基、c2-4炔基、-ch2-3-5元环烷基、-ch2-3-5元杂环基、-ch2-苯基或-ch2-5-6元杂芳基；其中由r3表示的或在由r3表示的基团中的所述c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4炔基、环烷基、杂环基、苯基或杂芳基任选地被选自卤素、c1-4烷基、羟基和c1-4烷氧基的一至三个基团取代。
14.根据权利要求2至13中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中r3是c1-2烷基、c2-3炔基、-ch2-3-4元环烷基、-ch2-3-4元杂环基、-ch2-苯基或-ch2-5元杂芳基；其中由r3表示的或在由r3表示的基团中的所述c1-2烷基、c2-3炔基、环烷基、杂环基、苯基或杂芳基任选地被选自卤素、c1-2烷基和c1-2烷氧基的一至三个基团取代。
15.根据权利要求2至14中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中r3选自
16.根据权利要求2至15中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中r4是氢。
17.根据权利要求2至16中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中r5是氢、c1-4烷基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基，其中由r5表示的所述3-6元环烷基、3-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基任选地被选自卤素、羟基、c1-4烷基、卤代c1-4烷基、羟基c1-4烷基、甲氧基c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、羟基c1-6烷氧基、甲氧基c1-6烷氧基和-nrarb的一至三个基团取代。
18.根据权利要求2至17中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中r5是氢、c1-3烷基或3-4元环烷基。
19.根据权利要求2至18中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中r6是氢、c1-4烷基、c1-4亚烷基羟基、c1-4亚烷基胺、苯甲酰基、羰基c1-4烷基、羰基c1-4亚烷基羟基、c1-4亚烷基酰胺、c1-4亚烷基氨基甲酸酯、c1-4亚烷基脲、3-6元环烷基、-ch2-6元芳基或-ch2-5-8元杂芳基；其中由r6表示的所述c1-4烷基、c1-4亚烷基羟基、c1-4亚烷基胺、苯甲酰基、羰基c1-4烷基、羰基c1-4亚烷基羟基、c1-4亚烷基酰胺、c1-4亚烷基氨基甲酸酯、c1-4亚烷基脲、3-6元环烷基、-ch2-6元芳基或-ch2-5-8元杂芳基任选地被选自卤素、羟基、氨基、cn、c1-4烷基、c1-5烷基羰基、c1-4亚烷基羟基、c1-4烷基羰基氨基和3-6元环烷基的一个或多个基团取代。
20.根据权利要求2至19中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中r6是氢、c1-3烷基、c1-3亚烷基羟基、c1-3亚烷基胺、苯甲酰基、羰基c1-3烷基、羰基c1-3亚烷基羟基、c1-3亚烷基酰胺、c1-3亚烷基氨基甲酸酯、c1-3亚烷基脲、3-5元环烷基、-ch2-6元芳基或-ch2-5元杂芳基；其中由r6表示的所述氢、c1-3烷基、c1-3亚烷基羟基、c1-3亚烷基胺、苯甲酰基、羰基c1-3烷基、羰基c1-3亚烷基羟基、c1-3亚烷基酰胺、c1-3亚烷基氨基甲酸酯、c1-3亚烷基脲、3-5元环烷基、-ch2-6元芳基或-ch2-5元杂芳基任选地被选自氟、羟基、氨基、cn、c1-3烷基、c1-5烷基羰基、c1-3亚烷基羟基、c1-3烷基羰基氨基和3-4元环烷基的一至三个基团取代。
21.根据权利要求2至20中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中r6选自
22.根据权利要求2至21中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中r6选自
23.根据权利要求2至22中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中r7是卤素、氰基、c1-4烷基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、苯基或5-7元杂芳基；其中由r7表示的所述c1-4烷基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、苯基或5-7元杂芳基任选地被一个或多个卤素取代；并且n是0或1。
24.根据权利要求2至23中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其中n是0。
25.根据权利要求2至24中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或立...
【专利技术属性】
技术研发人员：李利革，任保齐，汪伟，余波，吴蕾，郭巍，任崤铭，杨敏，冯松，钟文革，孟庆庭，
申请(专利权)人：锐格药业公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。