制备羧酸的方法技术

本发明专利技术的嘧啶并［１，２－ａ］吲哚类化合物通过使适当取代的苯乙酸衍生物与苯基甘氨醇反应制备。所述的嘧啶并［１，２－ａ］吲哚类化合物可以用作药物、尤其是具有抗动脉硬化活性的药物中的活性化合物。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请日为1997年4月4日，申请号为97110275.9，专利技术名称为“新的嘧啶并[1,2-a]吲哚类化合物”的专利技术专利申请的分案申请。本专利技术涉及嘧啶并[1,2-a]吲哚类化合物、它们的制法及它们作为药物、尤其是抗动脉粥样硬化药物的应用。已经知道，甘油三酯的血液水平升高(高甘油三酯血症)和胆固醇的血液水平升高(高胆固醇血症)与血管壁的动脉硬化变化和冠状心脏病的产生有关。此外，当这两种危险因素同时发生时，产生冠状心脏病的危险便明显增加，而所述的两种危险因素同时发生又与载脂蛋白B-100的过度产生有关。因此，不断急需提供有效地控制动脉硬化和冠状心脏病的药物。本专利技术涉及通式(Ⅰ)的嘧啶并[1,2-a]吲哚类化合物、适当的话其异构形式及其盐 式中A、D、E、G、L和M相同或不同，代表氢、卤素、三氟甲基、羧基、羟基、在每种情况下各具有最多6个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基或具有最多6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基又可以被羟基或被具有最多4个碳原子的直链或支链烷氧基取代，R1和R2相同或不同，代表氢、具有3-8个碳原子的环烷基或具有最多10个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任选地被具有3-6个碳原子的环烷基取代，或者代表可任选被卤素或三氟甲基取代的苯基，或R1和R2与碳原子一起形成4-8元环烷基，以及R3代表苯基，它可任选地被下列取代基相同或不同地取代最多三次硝基，羧基，卤素，氰基，在每种情况下各具有最多6个碳原子的直链或支链链烯基或烷氧羰基，可任选地被羟基、羧基或被在每种情况下各具有最多6个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基取代的具有最多6个碳原子的直链或支链烷基，和/或任选地被式-OR4或NR5R6基团取代，其中R4是氢或在每种情况下各具有最多6个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，R5和R6相同或不同，代表苯基、氢或具有最多6个碳原子的直链或支链烷基，或代表具有最多8个碳原子的直链或支链酰基，它可任选地被式-NR7R8基团取代，其中R7和R8相同或不同，代表氢或具有最多8个碳原子的直链或支链酰基。本专利技术的嘧啶并[1,2-a]吲哚类化合物也可以以盐形式存在。通常，这里可提及的是与有机或无机碱或酸形成的盐。对于本专利技术，优选生理上可接受的盐。本专利技术化合物的生理上可接受的盐是本专利技术的物质与无机酸、羧酸或磺酸形成的盐。特别优选的盐是例如与下列酸形成的盐盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸或苯甲酸。生理上可接受的盐也可以是具有游离羧基的本专利技术化合物的金属盐或铵盐。特别优选的盐是例如钠、钾、镁或钙盐，还有由氨或有机胺诸如乙胺、二乙胺、三乙胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲氨基乙醇、精氨酸、赖氨酸、乙二胺或2-苯基乙胺衍生得到的铵盐。本专利技术化合物可以以立体化学异构形式存在，它们或表现为像和镜像(对映体)或不表现为像和镜像(非对映体)。本专利技术涉及对映体、非对映体以及它们各自的混合物。对映体和非对映体的这些混合物可以用本身已知方法分离成立体化学均一的组分。优选的通式(Ⅰ)化合物是下列化合物，适当的话其异构形式及其盐，其中A、D、E、G、L和M相同或不同，代表氢、氟、氯、溴、三氟甲基、羧基、羟基、在每种情况下各具有最多4个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基或具有最多4个碳原子的直链或支链烷基，该烷基又可以被羟基或被具有最多3个碳原子的直链或支链烷氧基取代，R1和R2相同或不同，代表氢、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基或具有最多8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任选地被环丙基、环戊基或环己基取代，或者代表可任选被氟、氯或溴取代的苯基，或R1和R2与碳原子一起形成4-7元环烷基，以及R3代表苯基，它可任选地被下列取代基相同或不同地取代最多三次硝基，羧基，氟，氯，溴，氰基，在每种情况下各具有最多4个碳原子的直链或支链链烯基或烷氧羰基，可任选地被羟基、羧基或被在每种情况下各具有最多5个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基取代的具有最多5个碳原子的直链或支链烷基，和/或任选地被式-OR4或NR5R6基团取代，其中R4是氢或在每种情况下各具有最多4个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，R5和R6相同或不同，代表苯基、氢或具有最多5个碳原子的直链或支链烷基，或代表具有最多6个碳原子的直链或支链酰基，它可任选地被式-NR7R8基团取代，其中R7和R8相同或不同，代表氢或具有最多6个碳原子的直链或支链酰基。特别优选的通式(Ⅰ)化合物是下列化合物，适当的话其异构形式及其盐，其中A、D、E、G、L和M相同或不同，代表氢、氟、氯、溴、三氟甲基、羧基、羟基、在每种情况下各具有最多3个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基或具有最多3个碳原子的直链或支链烷基，R1和R2相同或不同，代表氢、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基或具有最多6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任选地被环戊基或环己基取代，或者代表可任选被氟、氯或溴取代的苯基，或R1和R2与碳原子一起形成5-7元环烷基，以及R3代表苯基，它可任选地被下列取代基相同或不同地取代最多三次羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基或在每种情况下各具有最多3个碳原子的直链或支链烷氧基、烷基或烷氧羰基。也已发现了制备本专利技术的通式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于在惰性溶剂中，适当时在碱和/或辅助物质存在下用通式(Ⅲ)的苯基甘氨醇对通式(Ⅱ)的外消旋的或已经是对映异构纯的羧酸或其活化衍生物进行酰胺化反应 外消旋的或对映异构纯的式中A、D、E、G、L、M、R1和R2具有前述的意义，而R9代表羟基或代表活化基团，优选氯， 式中R3具有前述的意义。本专利技术的方法可以以举例方式通过下述反应式具体说明 在该种情况下用于酰胺化反应的合适的溶剂是在反应条件下不发生变化的惰性有机溶剂。这些溶剂包括醚类如乙醚或四氢呋喃，卤代烃类如二氯甲烷、三氨甲烷、四氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、1,2-二氯乙烯或三氯乙烯，烃类如苯、二甲苯、甲苯、己烷、环己烷，或石油馏分，硝基甲烷，二甲基甲酰胺，丙酮，乙腈或六甲基磷酸三酰胺。也可以使用这些溶剂的混合物。特别优选的是二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮或二甲基甲酰胺。可用于本专利技术方法的碱一般是无机或有机碱。它们优选包括碱金属氢氧化物诸如氢氧化钠或氢氧化钾，碱土金属氢氧化物诸如氢氧化钡、碱金属碳酸盐诸如碳酸钠或碳酸钾，碱土金属碳酸盐诸如碳酸钙或碱金属或碱土金属醇盐如甲醇钠或钾、乙醇钠或钾或叔丁醇钾，或有机胺(三烷基(C1-6)胺)诸如三乙胺或杂环如1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、吡啶、二甲氨基吡啶、甲基哌啶或吗啉。也可以使用碱金属如钠及其氢化物如氢化钠作为碱。优选碳酸钠和钾和三乙胺。碱的用量基于1摩尔通式(Ⅱ)化合物计为1-5摩尔，优选1-3摩尔。所述反应通常在0℃-150℃、优选+20℃-+110℃的温度下进行。所述反应可以在常压、加压或减压(例如0.5-5巴)下进行。通常使用大气压力。所述反应适当时也可以经过酰卤的活化阶段，所述的酰卤可以通过相应的酸与亚硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷或草酰氯反应而从本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备通式（Ⅱ）的羧酸的方法：＊＊＊ （Ⅱ）式中Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｌ和Ｍ相同或不同，代表氢、卤素、三氟甲基、羧基、羟基、在每种情况下各具有最多６个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基或具有最多６个碳原子的直链或支链烷基，该烷基又可以被 羟基或被具有最多４个碳原子的直链或支链烷氧基取代，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］相同或不同，代表氢、具有３－８个碳原子的环烷基或具有最多１０个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任选地被具有３－６个碳原子的环烷基取代，或者代表可任选被卤素或三氟甲基 取代的苯基，或Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］与碳原子一起形成４－８元环烷基，以及Ｒ↑［９］代表羟基或代表活化基团；所述方法的特征在于，在惰性溶剂中，适当的话在碱存在下，先通过使通式（Ⅳ）化合物与通式（Ⅴ）化合物反应制备通式（Ⅵ）化合物， ＊＊＊ （Ⅳ）式中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］具有所指明的意义，Ｔ代表一般的离去基团如氯、溴、碘、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯，优选代表溴，及Ｒ↑［１０］代表（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基，＊＊＊ （Ⅴ）式中Ａ、Ｄ、Ｅ、 Ｇ、Ｌ和Ｍ具有指明的意义，＊＊＊ （Ⅵ）式中Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｌ、Ｍ、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［１０］具有指明的意义，随后通过常规方法水解所述酯。...

【技术特征摘要】
DE 1999-4-4 19613550.81．制备通式(Ⅱ)的羧酸的方法 式中A、D、E、G、L和M相同或不同，代表氢、卤素、三氟甲基、羧基、羟基、在每种情况下各具有最多6个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基或具有最多6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基又可以被羟基或被具有最多4个碳原子的直链或支链烷氧基取代，R1和R2相同或不同，代表氢、具有3-8个碳原子的环烷基或具有最多10个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任选地被具有3-6个碳原子的环烷基取代，或者代...

【专利技术属性】
技术研发人员：U穆勒，P埃肯伯格，R格鲁兹曼，H比肖夫，D顿泽，S沃尔费尔，S洛马，U尼尔彻，P科克夫，
申请(专利权)人：拜尔公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]