【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物的设计与合成，具体涉及一种靶向抑制剂、用途及治疗癌症的药物。
技术介绍
1、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，mapks)信号转导通路是将细胞表面信号转导至细胞核的重要信号通路，该通路通过影响动物细胞内基因的转录和调控，从而引起细胞增殖、分化、转化及凋亡等生物学反应[1]。目前在哺乳动物细胞中共发现了5条mapks信号通路，包括细胞外信号调节激酶(erk,extracellular regulatedprotein kinases)、c-jun n末端激酶(jnk/sapk,c-jun n-terminal kinase/stress-activated protein kinase)、p38激酶同工酶(p38a、p38b、p38c和p38d)、erk3/erk4以及erk5[2]。其中ras-raf-mek-erk信号转导通路(erk通路)是负责放大和调控有丝分裂信号的蛋白激酶级联反应通路，其可被多种有丝分裂原或其它细胞外来源(如生长因子、胰岛素、渗透压和细胞因子)所激活[3,4]。
2、ras-raf-mek-erk级联信号转导通路在多种肿瘤细胞中处于激活状态，已经成为癌症治疗的一大热点。但上游激酶抑制剂在临床使用中，会产生严重的耐药性，而使治疗失败。靶向下游关键节点erk激酶的抑制剂，一方面可以逆转因抑制上游靶点而引起的获得性耐药，另一方面，相较于mapk通路中其他上游激酶抑制剂，erk抑制剂不易产生耐药性。因此，设计选择性好、活性高的er
3、细胞外信号调节激酶1/2(erk1/2)是丝氨酸/苏氨酸激酶，其可被mek1和mek2磷酸化激活。到目前为止，ras-raf-mek-erk通路中共鉴定出2个erk亚型：erk1(360个氨基酸)和erk2(379个氨基酸)，它们的结构和序列具有较高的相似性(85％)[5]，且在组织和模型体系中普遍表达，但erk2的表达水平高于erk1。
4、mek1/2通过双重磷酸化erk1/2活性域的tyr187和thr185残基来激活erk1/2。其双磷酸化会触发两种不同的功能模式。激活的erk1/2能够催化许多胞质下游底物(包括rsk，该底物通常用作erk1/2活性和抑制作用的生物标记)的磷酸化；其次，erk1/2的磷酸化可以导致其自身转移至细胞核，从而在核中磷酸化激活核内底物(如，转录因子)[6]。
5、erk2激酶在溶剂中具有多种构像，其构象状态的分布，可由不同抑制剂的结构类型来调节。当与催化型erk抑制剂结合时，其位于p-loop环前方的tyr36，可以与tyr64形成pi-pi共轭，使第二口袋关闭，处于如图1(a)所示的“out”状态；与双机制erk抑制剂结合时，其p-loop环下方的tyr36和tyr64处在一种“in”状态，形成了图1(b)所示的第二个口袋[7]。双机制和单机制erk抑制剂调控erk1/2的区别如图2所示。
6、同时，大量生物活性研究表明，可以诱导erk激酶形成第二口袋的双机制erk抑制剂不但能阻断erk的催化活性，还能阻断erk激酶被mek磷酸化，从而阻止perk(磷酸化的erk)转移至细胞核；而催化型erk抑制剂，只可阻断erk1/2的催化活性，但不能阻止自身被mek磷酸化。因此，设计开发双机制的erk抑制剂可能比atp竞争型erk抑制剂具有更好的抑制疗效。
7、参考文献：
8、[1](a)johnson gl,lapadat r.mitgen-activated protein kinase pathwaysmediated by erk,jnk and p38 protein kinases.science.2002,298:1911-1912；(b)nixp,hisamoto n,et al.axon regeneration requires coordinate activation of p38and jnk mapk pathways.pans.2011,108(26):10738-10743.
9、[2](a)javelaud d,mauviel a.crosstalk mechanisms between the mitogenactivated protein kinase pathways and smad signaling downstream of tgf-beta:implications for carcinogenesis.oncogene.2005,24(37):5742-5750；(b)akasaka e,takekoshi s,horikoshi y,et al.protein oxidative damage and heme oxygenase insunlight-exposed human skin:roles of mapk responses to oxidative stress.tokaijournal of experimental&clinical medicine.2010,35(4):152-164.
10、[3]roskoski r,jr.erk1/2map kinases:structure,function,andregulation.pharmacol res.2012；66(2):105-143.
11、[4]raman m,chen w,cobb mh.differential regulation and properties ofmapks.oncogene.2007；26(22):3100-3112.
12、[5]boulton tg,cobb mh.identification of multiple extracellularsignal-regulated kinases(erks)with antipeptide antibodies.cell regul.1991,2(5):357-371.
13、[6]rodríguez,j.；crespo,p.working without kinase activity:phosphotransfer-independent functions of extracellular signal-regulatedkinases.sci.signaling.2011,4(196),re3.
14、[7]heightman td,berdini v,et al..fragment-based discovery of apotent,orally bioavailable inhibitor that modulates the phosphorylation andcatalytic activity of erk1/2.j.med.chem.2018,61:4978-4992.
【技术保护点】
1.一种靶向抑制剂，其特征在于：所述靶向抑制剂为式EPII-2所示结构的化合物：
2.一种靶向抑制剂，其特征在于：所述靶向抑制剂为式EPII-15所示结构的化合物：
3.根据权利要求1或2所述的靶向抑制剂，其特征在于：所述靶向抑制剂为式EPII-2或式EPII-15所示结构的化合物形成的在药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1至3任一项所述的靶向抑制剂的用途，其特征在于：所述靶向抑制剂用于制备治疗癌症的药物。
5.根据权利要求4所述的靶向抑制剂的用途，其特征在于：在所述治疗癌症的药物中，所述靶向抑制剂用作唯一的活性成分。
6.根据权利要求4所述的靶向抑制剂的用途，其特征在于：在所述治疗癌症的药物中，所述靶向抑制剂和其他具有ERK抑制作用的成分一起用作药物的活性成分。
7.一种治疗癌症的药物，其特征在于：所述药物含有活性成分，所述活性成分为权利要求1至3任一项所述的靶向抑制剂。
8.根据权利要求7所述的治疗癌症的药物，其特征在于：所述药物由活性成分和药学上可接受的辅料制备而成。
9.根据
10.根据权利要求7所述的治疗癌症的药物，其特征在于：所述癌症为结肠癌、黑色素瘤或皮肤癌。
...【技术特征摘要】
1.一种靶向抑制剂，其特征在于：所述靶向抑制剂为式epii-2所示结构的化合物：
2.一种靶向抑制剂，其特征在于：所述靶向抑制剂为式epii-15所示结构的化合物：
3.根据权利要求1或2所述的靶向抑制剂，其特征在于：所述靶向抑制剂为式epii-2或式epii-15所示结构的化合物形成的在药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1至3任一项所述的靶向抑制剂的用途，其特征在于：所述靶向抑制剂用于制备治疗癌症的药物。
5.根据权利要求4所述的靶向抑制剂的用途，其特征在于：在所述治疗癌症的药物中，所述靶向抑制剂用作唯一的活性成分。
6.根据权利要求4所述的靶向抑制剂的用途，其特征在于：在所述治疗癌症的药物中，所述靶...
【专利技术属性】
技术研发人员：张灵芝，管哲，杨诗勤，李磊，杨琼，张婷婷，张晔，赵宇，霍岩，顾准，
申请(专利权)人：苏州健雄职业技术学院，
类型：发明
国别省市：
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