新的盐酸乐卡地平结晶多晶形物及其制备方法技术

本发明专利技术描述了新的乐卡地平粗形（Ａ）和（Ｂ）、由所述粗形得到的盐酸乐卡地平新晶形（Ⅰ）和（Ⅱ）、含有至少一种盐酸乐卡地平晶形（Ⅰ）和（Ⅱ）作为活性剂的抗高血压药物组合物及其使用方法。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及盐酸乐卡地平(lercanidipine hydrochloride)的新粗形 (crude form)和晶形(crystalline form),和这些形式的制备方法。还涉 及了含有所述新晶形的药物组合物。
技术介绍
乐卡地平(l，l，N-三甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-2-氨基乙基1，4-二氢 -2，6-二曱基-4-(3-硝基苯基)吡啶-3,5-二甲酸甲酯)是一种具有长作用时 间和高血管选择性的高亲脂性二氢吡啶钙拮抗剂。其抗高血压活性的 机理归因于对血管平滑肌的直接松弛效应，由此降低总的外周阻力。 作为单一疗法乐卡地平的推荐起始剂量是经口服途径每天给药10mg，并且必要时药物滴定度((drug titration)为每天20mg。乐卡地平在口服 给药后被快速吸收且在给药后2-3小时出现峰值血浆水平。排除基本 上是经过肝脏途径。由于其高亲脂性和高膜系数，乐卡地平结合了血浆半寿期短与作 用时间长。事实上，该药物在平滑肌细胞的膜内的优先分布得到特征 在于药理学作用延长的膜控制药物动力学。与其他钙拮抗剂相比，乐 卡地平特征在于逐步启动且作用长时间维持，尽管血浆水平逐渐降低。 体外研究证明，分离的大鼠主动脉对高K+的反应可以被乐卡地平衰减, 即使该药物从主动脉组织的环境中已经除去6小时之后也如此。乐卡地平可商购自Recordati S. p. A.(Milan，意大利)并且业已与 其制备和拆分为单一对映体的方法一起公开在美国专利4，705， 797; 5,767， 136; 4,968， 832; 5,912， 351;和5,696， 139中。美国专利4，705， 797中公开的一种乐卡地平制备方法涉及下面方案一*乐卡地平(1): 二甲苯回流；(2):甲苯，85 °C ; (3)HC1+CHC13 ;0 C ; (4)HO-CH(CH3)2回流。粗乐卡地平是油性残余物，其须通过快速(flash)色谱用含递增量 丙酮的氯仿作为洗脱剂提纯。此后将溶剂蒸发至干且将残余物溶于甲 醇，加入略微过量的乙醇中的盐酸。溶剂蒸发后，通过用稀盐酸在氯 化钠的存在下处理来制备半水合、盐酸盐。美国专利4,705, 797中所述的乐卡地平的制备方法的缺点在于， 所公开的环化反应生成多种副产物，这导致目的产物的产率较低。此 外，由该反应化合物纯化和分离乐卡地平相当复杂，因为这需要用不 同的溶剂进行多种处理。最后，由于纯化产物必须通过柱色谱，所迷 的提纯和分离步骤难于以工业规模进行。U.S.专利5，912,351描述了一种简单的盐酸乐卡地平的制备方法。 它包括1,4-二氢-2，6-二甲基-5-甲氧基羰基-4-(3-硝基苯基)吡啶-3-甲酸与二氯甲烷和二甲基甲酰胺中的亚疏酰氯在-4至+rc的温度下的反应并且随后所得的酰基氯用2，N-二甲基-N-(3-二苯基丙基)-1-氨基-2-丙 醇在-io-ox:的温度下酯化。该方法得到无水非吸湿性晶形的盐酸乐卡 地平，并且避免不希望的副产物的生成和在色谱柱上的后续纯化。然而，晶形的盐酸乐卡地平的分离也相当复杂。蒸发该反应混合 物中的溶剂，并将由此得到的残余物溶解在乙酸乙酯中之后，该溶液 首先用盐水洗涤，洗涤液进一步用10%碳酸钠溶液洗涤5次，用1Nii盐酸洗涤5次，并且最后用盐水洗涤l次。所以，所属
需要一种制备晶形的盐酸乐卡地平的方法，该方法避免现有方法存在的任何缺陷。此外，发现按照上述第二种方法制备的乐卡地平虽然仔细控制过程但仍表现出批次与批次之间的变异性，并且熔点的实际观察结果确信是USP 5,767， 136的实施例3所述方法获得的固体产物的特征186-188K。这种变异性表现在似乎不可预见地出现(或消失)产物外观(例如颜色)、熔点和溶解度中的一种或多种差异。由此带来的问题在于是否纯度和/或再现性的保证(例如管理机构)就可以使产品始终相同。此外本专利技术人的研究揭示了批次与批次在动物生物利用度中的差异，和在晶体大小上的不同。在研究变异性问题的原因的过程中，专利技术人惊奇地发现了新的盐酸乐卡地平多晶型物。他们还发现更加适合制备和从反应混合物分离晶体盐酸乐卡地平产物的方法。意外地测定出盐酸乐卡地平具有多晶型特征，并且根据所采用的方法和溶剂结晶成为不同的晶形。而且，各种单独结晶多晶型物的分离变为可能，由此减小乐卡地平的批次与批次间变异性的可能性，本专利技术人测定出这种变异性归因于同一批次中存在不同固体晶形的混合物，并且不同组成的此类混合物具有介于与单独晶形相同的窄范围内的熔点。因此，需要更适合大批生产和质量控制更高再现性批次的乐卡地平。
技术实现思路
本专利技术提供新的盐酸乐卡地平的粗形和晶形以及它们的制备方法。在一种实施方案中，本专利技术提供新的粗盐酸乐卡地平形(A),它具有约150-152C(DSC峰)的熔点并含有约3-4。/o(w/w)乙酸乙酯.在另一种实施方案中，本专利技术提供新的粗盐酸乐卡地平形(B)，它具有约131-135X:(DSC峰)的熔点并含有约0.3-0.7。/。(w/w)乙酸乙酯。提供了合成粗盐酸乐卡地平形(A)和粗盐酸乐卡地平形(B)的独立合成方法，可能得到分离状态的粗形。在另一种实施方案中，提供分离的盐酸乐卡地平晶形(I)，它具有下面的在波长Ka处的X射线衍射图，其中峰之间的距离(D在X中)、相对强度比(I/Io)比例和显著性峰的角度(29)是<table>table see original document page 13</column></row><table>当熔点根据DSC峰测定时，盐酸乐卡地平晶形(l)具有约197-201'C的熔点。在另一种实施方案中，提供了分离的盐酸乐卡地平晶形(II)，它在波长Ka下具有下面的X射线衍射图，其中间距、(1/10)比例和显著峰的26角是<table>table see original document page 13</column></row><table>当熔点根据DSC峰测定时，盐酸乐卡地平晶形(II)具有约207-211x:的熔点。因此本专利技术能够得到晶形I和晶形II的混合物，该混合物具有预定和再现含量的各种晶形，和选择性地具有乐卡地平的其他形式，例如非晶形。还提供合成的方法，在这些方法中可以从盐酸乐卡地平粗形(A)或粗形(B)的原料独立地获得各种分离的盐酸乐卡地平晶形(I)和晶形(11)。还提供药物组合物，其中含有(l)晶体盐酸乐卡地平和选择性的乐卡地平的其他形式，例如非晶形，其中该晶体盐酸乐卡地平选自盐酸乐卡地平晶形(I)、盐酸乐卡地平晶形(II)，和其含有预定含量的各晶形的组合，和(2)至少一种选自以下物质的成分药学可接受载体或稀释剂、矫味剂、增甜剂、防腐剂、染料、粘合剂、助悬剂、分散剂、着色剂、崩解剂、赋形剂、润滑剂、成形剂(plasticizer)和可食用油。在某些实施方案中上述药物组合物是以含有盐酸乐卡地平晶形(I)或晶形(II)或含预定配方的各晶形的组合的剂型提供。在另一实施方案中，本专利技术还提供治疗患有动脉高血压受试者的方法，该方法包括给需要该治疗的受试者施用治疗有效量的盐酸乐卡地平晶形(I)本文档来自技高网...

【技术保护点】
粗盐酸乐卡地平固体形（Ａ），具有约１５０－１５２℃ＤＳＣ峰的熔点并且含有约３－４％ｗ／ｗ乙酸乙酯。

【技术特征摘要】
IT 2001-8-6 MI2001A0017261. 粗盐酸乐卡地平固体形(A)，具有约150-152℃DSC峰的熔点并且含有约3-4％w/w乙酸乙酯。2. 粗盐酸乐卡地平固体形(B)，具有约131-135X:DSC峰的熔点并 含有约0.3-0. 7%w/w乙酸乙酯。3. 制备权利要求l的粗形盐酸乐卡地平的方法，包括步骤a) 2，6-二甲基-5-甲氧基羰基-4-(3-硝基苯基)-l，4-二氢吡啶-3-甲酸^中反应生成相应的羰:氯化物；b) 步骤a)的氯化物就地与2，N-二甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-l-氨基 -2-丙醇反应生成粗盐酸乐卡地平;和c) 分离步骤b)的粗盐酸乐卡地平并回收粗盐酸乐卡地平形(A)， 其中步骤(c)基本上由下列步骤組成i) 用水洗涤步骤(b)的粗盐酸乐卡地平，ii) 除去f^i)中的水生成混合物；iii) 浓缩步骤ii)的混合物并且加入溶剂生成体积大约与步骤ii)的 混合物的初始体积相同的混悬液，其含水量为0.10-0.15% ;iv) 冷却步骤iii)的混悬液得到固体；v) 过滤步骤iv)的固体； W)在乙酸乙酯中重新悬浮步骤v)的固体；vii) 冷却该步骤vi)的混悬液，和；viii) 过滤和干燥vii)所得的沉淀生成粗盐酸乐卡地平形(A )。4. 权利要求3的方法，其中该反应步骤b)在-5至+5C的温度下进行。5. 权利要求3的方法，其中步骤a)中所述的氯化物是亚硫酰氯。6. 权利要求3的方法，其中步骤c)ii)包括通过在200-300 mmHg 的真空下，于不高于60C的温度下共沸蒸馏来除去步骤c)i)中的水生成混合物o7. 权利要求3的方法，其中重新悬浮步骤c)vi)包括在60-65C下 搅拌约1小时。8. 权利要求3的方法，其中步骤c)viii)中的干燥是在70X:烘箱内 进行。9. 权利要求3的方法，其中洗涤步骤c)i)使用水；步骤c)iii)中的 混合物浓缩为其初始体积的1/3并且加入溶剂生成混悬液，该混悬液 具有大约与该混合物初始体积相同的体积；和该混悬液的含水量是 0.1-0. 15%。10. 权利要求3的方法，其中步骤c)iv)中的冷却达0-5匸的温度。11. 权利要求3的方法，其中步骤vii)中的冷却达5-10X:的温度。12. 制备权利要求2的粗盐酸乐卡地平形(B)的方法，包括步骤:a) 2，6-二甲基-5-甲氧基羰基-4-(3-硝基苯基)-l，4-二氢吡啶-3-甲酸^中反应生成相应的羰基氯化物；b) 步骤a)的氯化物就地与2，N-二甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-l-氨基 -2-丙醇反应生成粗盐酸乐卡地平;和c) 分离步骤b)的粗盐酸乐卡地平并回收粗盐酸乐卡地平形(B)，其 中步骤(c)基本上由下列步骤组成i')用水洗涤步骤(b)的粗盐酸乐卡地平，ii')除去步骤i')中的水生成一种混合物，其具有约2%的含水量； iii')浓缩步骤ii')的混合物并加入溶剂得到体积大约与步骤ii')的混 合物的初始体积相同的溶液，和含水量为0.9-1.1% ; iv')冷却步骤iii')的溶液得到固体； v')过滤步骤iv')的固体； vi')在溶剂中重新悬浮步骤v')的固体； vii')冷却该步骤vi')的混悬液；和viii')过滤并干燥所得的固体生成粗盐酸乐卡地平形(B )。13. 权利要求12的方法，其中反应步骤b)在-5至+5匸的温度下进行。14. 权利要求12的方法，其中所述的氯化物是亚硫酰氯。15. 权利要求12的方法，其中步骤c)ii')包括通过共沸回流除去步 骤i')的水生成所述的混合物。16. 权利要求12的方法，其中步骤c)iii')包括浓缩该混合物至其 初始体积的3/4。17. 权利要求12的方法，其中步骤c)iii')和vi')的溶剂是乙酸乙酯。18. 权利要求12的方法，其中步骤c)iv')包括冷却该溶液至0-5X: 的温度。19. 权利要求12的方法，其中该步骤c)vi')进一步包括将该混悬液 在60-65r下搅拌约1小时。20.权利要求l2的方法，其中该步骤c)vii')进一步包括冷却该固体 至5-10匸的温度。21. 权利要求12的方法，其中步骤viii')中的干燥是在烘箱内约 70匸下进行。22. 权利要求3 - !21任一项的方法，其中该非质子偶极溶剂是二曱 基曱酰胺，该非质子极性溶剂是乙酸乙酯。23. 分离的盐酸乐卡地平晶形(II)，其在波长Ka下具有如图12所 示的X射线衍射图案。24. 权利要求23的乐卡地平晶形，其中图12中显著峰的间距、 I/Io比和29角是<table>table ...

【专利技术属性】
技术研发人员：F博尼法斯欧，F卡姆帕纳，G德艾斯，A莱昂纳迪，
申请(专利权)人：雷康达蒂爱尔兰有限公司，
类型：发明
国别省市：IE[爱尔兰]