【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种酮咯酸氨丁三醇杂质g的制备方法。
技术介绍
1、酮咯酸氨丁三醇是一种非甾体类抗炎药，能抑制前列腺素生物合成，具有镇痛作用，无镇静或抗焦虑作用，因此广泛应用于手术后镇痛。
2、为控制产品质量，中国药典(chp)2020版、美国药典(usp)2023版、欧洲药典(ep)11.0版均收载了其质量标准。在对产品质量研究过程中发现，各国药典收录数个有关物质，例如在欧洲药典11.0版本中收录了其相关杂质g(名称为：(1rs)-5-苯甲酰-1-羟基-2,3-二氢-1h-吡咯啉嗪-1-羧酸甲酯)。因此对酮咯酸氨丁三醇中杂质g进行研究和质量控制是必需的。然而相关杂质对照品较难获取，严重影响了对酮咯酸氨丁三醇杂质的研究和检测。
3、
4、liang y f,jiao n.highly efficient c-h hydroxylation of carbonylcompounds with oxygen under mild conditions.[j].angewandte chemie,2014,126(2):558-562.报道了一种羟基化的反应，该反应条件中需要使用亚磷酸三乙酯，反应结束后，过量的亚磷酸三乙酯及其生成的磷酸三乙酯难以去除，需要通过柱层析等手段纯化。而且文献在筛选条件时发现，亚磷酸三乙酯是必需的，如不添加亚磷酸三乙酯则基本得不到目标产物。
5、鉴于此，特提出本专利技术。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于针对现
2、本专利技术通过以下技术方案解决上述技术问题。
3、本专利技术提供了一种化合物g的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，在氧化剂和碳酸铯存在下，将化合物ii进行羟基化反应生成化合物g；
4、所述氧化剂为氧气浓度≥20％的气体；
5、所述羟基化反应的原料不包括亚磷酸三乙酯；
6、
7、所有羟基化反应的操作和条件均为本领常规的操作和条件，本专利技术特别优选如下的操作和条件：
8、所述制备方法中，所述羟基化反应的原料还可在不包括亚磷酸三乙酯、硫代硫酸钠和三苯基膦中的一种或多种。
9、所述制备方法中，所述羟基化反应中的原料优选为化合物ii、溶剂、氧化剂和碳酸铯。
10、所述制备方法中，所述溶剂可为亚砜类溶剂、酰胺类溶剂或吡咯烷酮类溶剂中的1、2或3种，优选为亚砜类溶剂。
11、所述亚砜类溶剂优选为二甲亚砜。
12、所述酰胺类溶剂优选为二甲基甲酰胺。
13、所述吡咯烷酮类溶剂优选为n-甲基吡咯烷酮。
14、所述制备方法中，所述化合物ii与碳酸铯的摩尔比可为1：(0.2-1.0)，优选为1：(0.4-1.0)，更优选为1：(0.6-0.8)。
15、所述制备方法中，所述化合物ii与所述溶剂的质量体积比可为(0.05-1.0)g/ml，优选为(0.08-0.12)g/ml，例如0.1g/ml。
16、所述制备方法中，所述氧化剂为氧气浓度≥80％的气体；优选氧气浓度为100％的气体；本专利技术中氧气浓度为氧气占反应体系中气体的体积浓度。
17、所述制备方法中，所述的羟基化反应可在1-5atm压力下进行，优选为1atm。
18、所述制备方法中，所述羟基化反应的温度可为室温。
19、在本专利技术一优选实施方案中，所述溶剂为亚砜类溶剂；所述化合物ii与碳酸铯的摩尔比为1：(0.6-0.8)。
20、更优选，所述的溶剂为二甲亚砜。
21、更优选，所述化合物ii与碳酸铯的摩尔比为1：0.6。
22、所述制备方法中，所述羟基化反应的进程通过本领域常规的监测方法进行监测(例如tlc，hplc等)，一般以原料消失或者不在反应作为反应终点。所述羟基化反应的反应时间可为5-24h，例如12h。
23、所述制备方法中，所述羟基化反应包括后处理步骤，其优选包括如下步骤：待羟基化反应结束后，将反应液进行萃取，过滤，酸洗，碱洗，饱和食盐水洗和浓缩得化合物g。
24、所述制备方法中，所述后处理中，所述萃取可采用本领域常规操作步骤，例如采用乙酸乙酯进行萃取。
25、所述制备方法中，所述后处理步骤中，所述酸洗所用的酸可为盐酸，例如浓度为1.0n的盐酸。
26、所述制备方法中，所述后处理中，所述浓缩可为减压浓缩。
27、所述制备方法中，所述化合物ii还可包括化合物ii的制备方法，所述化合物ii的制备方法包括如下步骤：将化合物i进行甲基化反应，得到所述化合物ii
28、
29、所述甲基化反应的操作和条件均为本领常规的操作和条件，本专利技术特别优选如下的操作和条件：
30、所述化合物ii的制备方法还可包括如下步骤，在酸存在下，将化合物i与甲醇进行反应生成化合物ii。
31、所述化合物ii的制备方法中，所述酸可为浓硫酸。
32、所述化合物ii的制备方法中，所述化合物i在甲醇中的浓度可为0.125g/ml。
33、所述化合物ii的制备方法中，所述反应的温度可为25～65℃，优选60～65℃。
34、所述化合物ii的制备方法中，所述反应的时间可为8h。
35、所述化合物ii的制备方法中，所述反应包括反应的后处理，其包括如下步骤：反应结束后，降温后去除甲醇，调节ph至7～8，萃取，有机相浓缩。
36、所述化合物ii的制备方法中，所述后处理中，所述浓缩可为减压浓缩。
37、所述化合物ii的制备方法中，所述后处理中，所述调节ph可采用碳酸氢钠溶液调节。
38、本专利技术中室温为15～35℃。
39、在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本专利技术各较佳实例。
40、本专利技术所用试剂和原料均市售可得。
41、本专利技术的积极进步效果在于至少如下1个或多个：
42、(1)本专利技术的制备方法在不使用亚磷酸三乙酯情况下，依然可以制得高纯度的化合物g，尤其制备的杂质g收率可达75％以上，纯度达98％以上，均满足作为杂质对照品的要求；
43、(2)本专利技术的制备方法在不使用亚磷酸三乙酯情况下，避免产生难以除去的磷酸三乙酯，进而简化了后处理步骤，无需柱层析，采用萃取、酸洗、碱洗以及饱和食盐水洗，即可获得良好的纯度并有效降低了成本；
44、(3)本专利技术制备方法操作简单，原材料方便易得，适合工业化生产。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种化合物G的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：在溶剂中，在氧化剂和碳酸铯存在下，将化合物II进行羟基化反应生成化合物G；
2.如权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述羟基化反应的原料还不包括亚磷酸三乙酯、硫代硫酸钠和三苯基膦中的一种或多种。
3.如权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述羟基化反应中的原料为化合物II、溶剂、氧化剂和碳酸铯。
4.如权利要求1-3中任一项所述制备方法，其特征在于，其满足如下条件中的一种或多种：
5.如权利要求4所述制备方法，其特征在于，其满足如下条件中的一种或多种：
6.如权利要求4所述制备方法，其特征在于，其满足如下条件中的一种或多种：
7.如权利要求1-3中任一项所述制备方法，其特征在于，所述溶剂为亚砜类溶剂；所述化合物II与碳酸铯的摩尔比为1：(0.6-0.8)；
8.如权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述化合物II还包括化合物II的制备方法，所述化合物II的制备方法包括如下步骤：将化合物I进行甲基化反应，得到所述化合物II；
9.
10.如权利要求9所述制备方法，其特征在于，所述化合物II的制备方法满足如下条件中的一种或多种：
...【技术特征摘要】
1.一种化合物g的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：在溶剂中，在氧化剂和碳酸铯存在下，将化合物ii进行羟基化反应生成化合物g；
2.如权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述羟基化反应的原料还不包括亚磷酸三乙酯、硫代硫酸钠和三苯基膦中的一种或多种。
3.如权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述羟基化反应中的原料为化合物ii、溶剂、氧化剂和碳酸铯。
4.如权利要求1-3中任一项所述制备方法，其特征在于，其满足如下条件中的一种或多种：
5.如权利要求4所述制备方法，其特征在于，其满足如下条件中的一种或多种：
6.如权利要求4所述制备方法，其特征在于，...
【专利技术属性】
技术研发人员：韩明月，郭珩，李亚苹，裘鹏程，汪舟，王帅帅，张福利，
申请(专利权)人：国药集团国瑞药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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