三唑类抗真菌药物的制备方法技术

本公开涉及化学药物合成技术领域，提供了一种三唑类抗真菌药物的制备方法，包括：使噻唑衍生物1与二氟苯乙酸2进行Perkin反应，得到(E)‑三取代烯烃3；进行还原羧基反应，得到(E)‑烯丙醇化合物4；进行不对称环氧化反应，得到手性环氧化合物5；使手性环氧化合物5引入苄基保护基，得到化合物6；进行环氧开环反应，得到叔醇化合物7；进行偶联反应以引入氰基，得到化合物8；脱除苄基保护基，得到二醇化合物9；使二醇化合物9引入离去基团，再与1,2,4‑三氮唑进行取代反应，得到三唑类抗真菌药物10。本公开提供的制备方法以Perkin反应和不对称环氧化反应为关键步骤，达到了原料易得、反应对映选择性高、构建手性中心效率高以及产物光学纯度高的效果。

【技术实现步骤摘要】

本公开涉及化学药物合成，提供了一种三唑类抗真菌药物的制备方法。

技术介绍

1、真菌感染是危害人类健康的常见疾病，尤其是侵袭性真菌感染在免疫缺陷人群中具有极高的发病率和致死率，而日益严峻的感染风险和易感人群的不断增加使得对发现和合成抗真菌药物的需求显著增加。在目前临床使用的有限的抗感染药物中，三唑类抗真菌药物因具有不可或缺的作用而被广泛用于治疗各种浅表真菌感染甚至高风险的侵袭性真菌感染。

2、艾沙康唑具有广谱抗真菌活性，与伏立康唑的疗效相当，并且安全性和耐受性好，其前药硫酸鎓盐艾沙康唑能以口服和静脉注射形式使用，于2015年被美国食品药品监督管理局(fda)批准用于治疗侵袭性曲霉菌和毛霉菌感染；雷夫康唑具有与艾沙康唑相似的结构，两者的区别仅在于二氟苯基上氟原子的位置不同，雷夫康唑对曲霉菌和念珠菌等感染有效，尽管其终止在二期临床试验，但其前药氟沙康唑(fosravuconazole)于2018年在日本被批准用于治疗甲癣感染，是治疗真菌性足菌肿的唯一用药。其中，艾沙康唑和雷夫康唑的化学结构如下：

3、

4、从化学结构上看，艾沙本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种三唑类抗真菌药物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述三唑类抗真菌药物10包括艾沙康唑和雷夫康唑中的一种。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在所述三唑类抗真菌药物10为所述艾沙康唑的情况下，所述二氟苯乙酸2为2,5-二氟苯乙酸；在所述三唑类抗真菌药物10为所述雷夫康唑的情况下，所述二氟苯乙酸2为2,4-二氟苯乙酸。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，S1中，所述Perkin反应在碱性条件下进行。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，S1中，所述噻...

【技术特征摘要】

1.一种三唑类抗真菌药物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述三唑类抗真菌药物10包括艾沙康唑和雷夫康唑中的一种。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在所述三唑类抗真菌药物10为所述艾沙康唑的情况下，所述二氟苯乙酸2为2,5-二氟苯乙酸；在所述三唑类抗真菌药物10为所述雷夫康唑的情况下，所述二氟苯乙酸2为2,4-二氟苯乙酸。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，s1中，所述perkin反应在碱性条件下进行。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，s1中，所述噻唑衍生物1与所述二氟苯乙酸2的摩尔比为1:0.9～1.2；

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，s2中，所述还原羧基反应采用的羧酸活化试剂包括氯甲酸异丁酯；

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，s3中，所述不对称环氧化反应为由金属络合物和手性双羟肟酸配体进行催化的不对称环氧化反应；

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，s3中，所述金属络合物与所述手性双羟肟酸配体的摩尔比为1:1.2～3.0；

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，s3中，所述不对称环氧化反应为sharpless不对称环氧化反应。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，s3中，所述sharpless不对称环氧化反应的条件包括：以二氯甲烷为溶剂，以过氧叔丁醇为氧化剂，在d-(-)-酒石酸二乙酯、钛酸四异丙...

【专利技术属性】
技术研发人员：金帅江，孙健，钟潇，杨仁明，郑治明，巫敏，秦勇，
申请(专利权)人：四川奥邦古得药业有限公司，
类型：发明
国别省市：