【技术实现步骤摘要】
专利
本专利技术涉及结合pd-l1的抗体和其抗原结合片段，并且涉及使用这类抗体和抗原结合片段的方法。电子呈送的文本文件的描述此处电子呈送的文本文件的内容以引用的方式整体并入本文：序列表的计算机可读格式拷贝(文件名：crbi_007_01wo_seqlist_st 25.txt)；记录日期：2015年8月4日；文件大小153kb)。
技术介绍
0、背景
1、程序性死亡受体配体1(pd-l1)是程序性死亡受体1(pd-1)的配体。pd-1主要在淋巴细胞上表达并且具有两个配体，pd-l1和pd-l2。pd-l2不如pd-l1常见。pd-l1也称为分化簇274(cd274)或b7同系物1(b7-h1)，并且是由cd274基因编码的40kda的1型跨膜蛋白。pd-l1和pd-1两者都属于免疫球蛋白超家族并且都由两个细胞外ig结构域，即n末端v结构域和c末端恒定结构域组成。pd-l1与程序性死亡1(pd-1)和b7-1(cd80)的结合界面是在igv样结构域上(lin等(2008)pnas 105:3011-3016)。虽然pd-l1含有保守的短的细胞内尾区(约30个氨基酸)，但pd-1含有两个基于细胞质酪氨酸的信号基序，即基于免疫受体酪氨酸的抑制基序(itim)和基于免疫受体酪氨酸的转换基序(itsm)。在t细胞刺激之后，pd-1将酪氨酸磷酸酶shp-2募集到其胞质尾区内的itsm基序，导致参与cd3 t细胞信号传导级联的效应分子(诸如cd3ζ、pkcθ和zap70)的去磷酸化(freeman等(2000)j exp m
2、pd-l1不仅在淋巴和非淋巴组织中的白细胞和非造血细胞上广泛分布，而且还在各种癌细胞中广泛分布。临床数据表明pd-l1的高肿瘤表达与增加的肿瘤侵袭性和较差的预后相关联。pd-1/pd-l1复合物的形成传输抑制信号并负调节t细胞免疫应答；它抑制tcr介导的t细胞活化、细胞因子产生和t细胞增殖(fife等(2011)nature immunology 10:1185-1193)；诱导同源抗原特异性t细胞之中的衰竭或无反应性(hofmeyer等(2011)journal of biomedicine and biotechnology 2011:1-9)；促进th1细胞分化成foxp3+调节性t细胞(armanath等(2011)science transmed 3:1-13；francisco等(2009)j.exp.med.206:3015-3029)；并诱导效应t细胞的凋亡。pd-l1基因的破坏导致上调的t细胞应答和自身反应性t细胞的产生(latchman等(2004)pnas 101:10691–10696)。pd-1或pd-l1的抗体阻断导致增加的抗肿瘤免疫性(iwai等(2002)pnas 99:12293–12297)。
3、因此，pd-1/pd-l1途径在控制免疫应答中具有重要作用。pd-1/pd-l1信号传导的功能障碍似乎与疾病(诸如癌症和病毒感染)的引发和发展相关。敲除动物的分析已经使得理解了pd-1/pd-l1主要在诱导和调节外周耐受中起作用。因此，pd-1/pd-l1途径的治疗性阻断将有助于克服免疫耐受和癌症或感染的治疗以及增强疫苗接种(预防性或治疗性)期间的免疫性。本领域需要用于阻断pd-1/pd-l1途径的改进方法。
技术实现思路
0、专利技术概述
1、在一方面，本专利技术提供了结合程序性死亡-1配体1(pd-l1)的抗体和其抗原结合片段。在一些实施方案中，抗体和其抗原结合片段结合人pd-l1。在一些实施方案中，抗体和其抗原结合片段结合pd-l1并阻断pd-1和/或cd80与pd-l1的结合。在另外的实施方案中，抗pd-l1抗体和其片段结合pd-l1并破坏pd-l1/pd-1或pd-l1/cd80途径。在一个实施方案中，抗体或其片段是鼠类抗体、嵌合抗体、人抗体或人源化抗体。在一个实施方案中，抗pd-l1抗体或其片段是单克隆抗体、scfv、fab片段、fab'片段、f(ab)'片段、双特异性抗体、免疫缀合物或其组合
2、在一个实施方案中，本专利技术提供了包含选自由seq id no：81-140组成的组的一个或多个cdr的分离的抗体或其片段。
3、在一个实施方案中，抗体或其片段包含重链cdr1序列，所述重链cdr1序列与选自由seq id no：81、87、93、99、105、111、117、123、129和135组成的组的氨基酸序列具有至少80％同源性、至少81％同源性、至少82％同源性、至少83％同源性、至少84％同源性、至少85％同源性、至少86％同源性、至少87％同源性、至少88％同源性、至少89％同源性、至少90％同源性、至少91％同源性、至少92％同源性、至少93％同源性、至少94％同源性、至少95％同源性、至少96％同源性、至少97％同源性、至少98％同源性或至少99％同源性。
4、在一个实施方案中，抗体或其片段包含重链cdr2序列，所述重链cdr2序列与选自由seq id no：82、88、94、100、106、112、118、124、130和136组成的组的氨基酸序列具有至少80％同源性、至少81％同源性、至少82％同源性、至少83％同源性、至少84％同源性、至少85％同源性、至少86％同源性、至少87％同源性、至少88％同源性、至少89％同源性、至少90％同源性、至少91％同源性、至少92％同源性、至少93％同源性、至少94％同源性、至少95％同源性、至少96％同源性、至少97％同源性、至少98％同源性或至少99％同源性。
5、在一个实施方案中，抗体或其片段包含重链cdr3序列，所述重链cdr3序列与选自由seq id no：83、89、95、101、107、113、119、125、131和137组成的组的氨基酸序列具有至少80％同源性、至少81％同源性、至少82％同源性、至少83％同源性、至少84％同源性、至少85％同源性、至少86％同源性、至少87％同源性、至少88％同源性、至少89％同源性、至少90％同源性、至少91％同源性、至少92％同源性、至少93％同源性、至少94％同源性、至少95％同源性、至少96％同源性、至少97％同源性、至少98％同源性或至少99％同源性。
6、在一个实施方案中，抗体或其片段包含轻链cdr1序列，所述轻链cdr1序列与选自由seq id no：84、90、96、102、108、114、120、126、132和138组成的组的氨基酸序列具有至少80％同源性、至少81％同源性、至少82％同源性、至少83％同源性、至少84％同源性、至少85％同源性、至少86％同源性、至少87％同源性、至少88％同源性、至少89％同源性、至少90％同源性、至少91％同源性、至少92％同本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种结合PD-L1的分离的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：重链CDR1，其由选自由SEQ ID NO：81、87、93、99、105、111、117、123、129和135组成的组的氨基酸序列组成；重链CDR2，其由选自由SEQ ID NO：82、88、94、100、106、112、118、124、130和136组成的组的氨基酸序列组成；重链CDR3，其由选自由SEQ ID NO：83、89、95、101、107、113、119、125、131和137组成的组的氨基酸序列组成；轻链CDR1，其由选自由SEQ IDNO：84、90、96、102、108、114、120、126、132和138组成的组的氨基酸序列组成；轻链CDR2，其由选自由SEQ IDNO：85、91、97、103、109、115、121、127、133和139组成的组的氨基酸序列组成；以及轻链CDR3，其由选自由SEQ ID NO：86、92、98、104、110、116、122、128、134和140组成的组的氨基酸序列组成。
2.如权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，
3.如权利要求1或2所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是嵌合的或人源化的。
4.一种结合PD-L1的分离的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含与选自由SEQ ID NO：2、6、10、14、18、22、26、30、34、38、42和46组成的组的氨基酸序列具有至少80％的同源性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含与选自由SEQ ID NO：4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44和48组成的组的氨基酸序列具有至少80％的同源性的氨基酸序列。
5.如权利要求4所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含选自由SEQ IDNO：2、6、10、14、18、22、26、30、34、38、42和46组成的组的氨基酸序列，所述轻链可变区包含选自由SEQ ID NO：4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44和48组成的组的氨基酸序列。
6.一种结合PD-L1的分离的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含根据SEQ ID NO：42的重链可变区和根据SEQ ID NO：44的轻链可变区。
7.一种结合PD-L1的分离的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含根据SEQ ID NO：46的重链可变区和根据SEQ ID NO：48的轻链可变区。
8.一种结合PD-L1的分离的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含根据SEQ ID NO：70的重链和根据SEQ ID NO：74的轻链。
9.一种结合PD-L1的分离的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含根据SEQ ID NO：72的重链和根据SEQ ID NO：74的轻链。
10.一种结合PD-L1的分离的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含根据SEQ ID NO：76的重链和根据SEQ ID NO：80的轻链。
...【技术特征摘要】
1.一种结合pd-l1的分离的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：重链cdr1，其由选自由seq id no：81、87、93、99、105、111、117、123、129和135组成的组的氨基酸序列组成；重链cdr2，其由选自由seq id no：82、88、94、100、106、112、118、124、130和136组成的组的氨基酸序列组成；重链cdr3，其由选自由seq id no：83、89、95、101、107、113、119、125、131和137组成的组的氨基酸序列组成；轻链cdr1，其由选自由seq idno：84、90、96、102、108、114、120、126、132和138组成的组的氨基酸序列组成；轻链cdr2，其由选自由seq idno：85、91、97、103、109、115、121、127、133和139组成的组的氨基酸序列组成；以及轻链cdr3，其由选自由seq id no：86、92、98、104、110、116、122、128、134和140组成的组的氨基酸序列组成。
2.如权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链cdr1、cdr2和cdr3和轻链cdr1、cdr2和cdr3，其中，
3.如权利要求1或2所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是嵌合的或人源化的。
4.一种结合pd-l1的分离的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含与选自由seq id no：2、6、10、14、18、22、26、30、34、38、42和46组成的组的氨基酸...
【专利技术属性】
技术研发人员：查济平，孙自勇，邱均专，
申请(专利权)人：中美冠科生物技术太仓有限公司，
类型：发明
国别省市：
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