【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
0、技术背景
1、本文公开了可用作shp2(src同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶2)抑制剂的新型杂环化合物。本文还公开了包括这样的化合物中的至少一种的药物组合物，以及在由shp2调节的疾病和紊乱(如癌症)的治疗中使用这样的合物中的至少一种的方法。
2、shp2是一种非受体广泛存在的蛋白酪氨酸磷酸酶，由人类的ptpn11基因编码，具有相对保守的结构和功能。它含有一个蛋白酪氨酸磷酸酶催化结构域(ptp结构域)、两个sh2结构域和一个具有两个酪氨酸磷酸化位点和一个富含脯氨酸基序的c末端尾部。shp2催化哺乳动物信号转导中的一个关键控制元件：磷酸酪氨酸的去磷酸化。在生长因子或细胞因子的刺激下，n-sh2结构域与细胞表面受体上特定的磷酸酪氨酸残基结合，以诱导构象改变，从而暴露并催化激活ptp结构域，导致shp2激活(qu ck,el al.cell res2000,10,279-88)。shp2作用于受体酪氨酸激酶的下游，但作用于ras的上游(yuan xret.al.j med chem2020,10.1021/acs.jmedchem.0c00249)。此外，免疫检查点pd-1通过shp2发出信号，以抑制肿瘤微环境中t细胞的活性(marasco et al.,sci.adv.2020；6:eaay4458)。
3、shp2的失调与包含癌症在内的一系列人类病症有关。shp2主要通过激活ras-erk信号通路来调控癌细胞的存活和增殖(matozaki t,el al.cancer sci 20
技术实现思路
0、专利技术概述
1、本文公开了一系列可作为shp2的抑制剂的新型杂环化合物。本文进一步公开了包括至少一种此类新型化合物的药物组合物、制备此类新型化合物的方法，以及使用至少一种此类化合物治疗由shp2介导的疾病和紊乱(如癌症)的方法。
2、本文公开的是式i的化合物：
3、
4、和/或其立体异构体、稳定同位素或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、m、n、a1、a2、l1、l2、x1、x2和x3的定义如下。
5、r1为可选地被取代的选自c1-c12烷基、c3-c12环烷基、含有1-3个选自n、o和s的杂原子作为环成员的4-12元杂环基、芳基和含有1-4个选自n、o和s的杂原子作为环成员的杂芳基的基团；并且其中r1可选地用1-4个独立地选自r9的取代基取代，其中r9选自卤素、-oh、nh2、＝o、-cn、-oc(o)r10、-co2r10、-c(o)n(r11ar11b)、-c(＝nr12)n(r11ar11b)、-c(o)r10、-or10、-sr10、-s(o)0-2r13、-s(o)(＝nr12)r13、-s(o)1-2n(r11ar11b)、-n(r11ar11b)、-n(r11a)c(o)r10、-n(r11a)c(＝nr12)r13、-n(r11a)s(o)1-2r13、-n(r11c)c(o)n(r11ar11b)、-n(r11c)c(＝nr12)n(r11ar11b)、-n(r11c)s(o)1-2n(r11ar11b)、-n(r11a)co2r13和可选地被取代的选自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷基、c1-c6卤代烷氧基、c3-c6环烷基、c3-c6环亚烷基、c3-c6环烷氧基、含有1-2个选自n、o和s的杂原子作为环成员的饱和的或不饱和的4-7元杂环基、芳基和含有1-4个选自n、o和s的杂原子作为环成员的杂芳基的基团；其中可选的取代基为1-4个独立地选自卤素、-oh、-nh2、＝o、-cn、-so2nh2、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、c3-c6环烷基,c3-c6环烷氧基、c1-c6烷基磺酰基、c3-c6环烷基磺酰基、c1-c6烷基磺酰氨基、c3-c6环烷基磺酰氨基、c1-c6烷基氨基磺酰基和c3-c6环烷基氨基磺酰基的取代基；其中r10、r11a、r11b和r11c独立地选自h和可选地被取代的选自c1-c6烷基、c3-c6环烷基、c1-c6卤代烷基、含有1-2个选自n、o和s的杂原子作为环成员的饱和的或不饱和的4-7元杂环基、芳基、含有1-4个选自n、o和s的杂原子作为环成员的杂芳基的基团；r12选自h、-cn、-oh和可选地被取代的选自c1-c4烷基和c1-c4烷氧基的基团；r13是可选地被取代的选自c1-c6烷基、c3-c6环烷基、c1-c6卤代烷基、含有1-2个选自n、o和s的杂原子作为环成员的饱和的或不饱和的4-7元杂环基、芳基和含有1-4个选自n、o和s的杂原子作为环成员的杂芳基的基团；其中r10、r11a、r11b、r11c、r12和r13各自可选地被被1-3个独立地选自卤素、-oh、nh2、＝o、-cn、-so2nh2、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、c3-c6环烷基、c3-c6环烷氧基、c1-c6烷基磺酰基、c3-c6环烷基磺酰基、c1-c6烷基磺酰氨基、c3-c6环烷基磺酰氨基、c1-c6烷基氨基磺酰基和c3-c6环烷基氨基磺酰基的基团取代；其中，r1的相同或相邻碳原子上的两个取代基可以可选地合起来形成4-7元环，所述4-7元环可以是饱和的或不饱和的，并且可选地含有1-2个选自n、o和s的杂原子作为环成员，并且可以可选地被1-2个独立地选自r9的基团取代；
6、r2选自h、-cn、乙炔基、卤素、-cf3、c1-c3烷基和c1-c3烷氧基；
7、r3和r4独立地选自h、＝o、oh、cn、卤素、-co2r10、-c(o)n(r11ar11b)、-n(r11ar11b)以及可选地被取代的选自c1-c6烷基、c本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式I的化合物：
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1选自C1-C12烷基、C3-C12环烷基、含有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的4-12元杂环基、芳基和含有1-4个选自N、O和S的杂原子作为环成员的杂芳基；并且其中R1可选地被1-4个独立地选自R9的取代基取代。
3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R1选自C1-C6烷基、C3-C10环烷基、含有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的4-10元杂环基、C6-C10芳基和含有1-4个选自N、O和S的杂原子作为环成员的4-10元杂芳基；并且其中R1可选地被1-4个独立地选自R9的取代基取代。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R1选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、环己基、环戊基、环丁基、环丙基、甲基和乙基；并且其中R1可选地被1-2个独立地选自R9的取代基取代。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R2选自H和卤素。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R2选自H和Cl。
7.如权利要求1-6
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R4是H。
9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中R5和R6独立地选自H、OH、CN、卤素、-N(R11aR11b)和可选地被1-3个独立地选自R9的基团取代的C1-C6烷基。
10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R5和R6独立地选自H、NH2和可选地被1-3个独立地选自R9的基团取代的C1-C6烷基。
11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R5和R6独立地选自H、NH2和-CH2NH2。
12.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中R5和R6合起来形成选自3-7元环烷基或含有1-2个选自N、O和S的杂原子作为环成员的4-7元杂环基的基团，其中所述3-7元环烷基或4-7元杂环基可选地被1-3个独立地选自R9的基团取代。
13.如权利要求1-8和12中任一项所述的化合物，其中R5和R6合起来形成可选地被1-3个独立地选自R9的基团取代的四氢呋喃基。
14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中m为1。
15.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中m为2。
16.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中n为1。
17.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中n为2。
18.如权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中A1选自-S(O)2N(H)C(O)-、-S(O)2N(H)C(O)N(R14)-和-C(O)N(H)S(O)2-；其中R14选自H和可选地被取代的选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基和含有1-2个选自N、O和S的杂原子作为环成员的4-7元杂环基的基团；且其中R14可选地被一个至更多个独立地选自R9的基团取代。
19.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中A1选自-S(O)2N(H)C(O)-、-S(O)2N(H)C(O)N(H)-和-C(O)N(H)S(O)2-。
20.如权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中X1是-CH-，X2是-CH-，并且X3是-CH-。
21.如权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中X1是N，X2是-CH-，并且X3是-CH-。
22.如权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中L1选自键、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-O-。
23.如权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中L1是-S-。
24.如权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中L2选自
25.如权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中L2选自
26.如权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中R19选自H、NH2和可选地被1-3个独立地选自R9的基团取代的C1-C4烷基。
27.如权利要求1-26中任一项所述的化合物，其中R19选自H、NH2和甲基。
28.如权利要求1-27中任一项所述的化合物，其中X4选自-CH-和-C(CH2OH)-。
29.如权利要求1-28中任一项所述的化合物，其中X5是-N-。
30.如权利要求1-29中任一项所述的化合物，其中X6是-N-。
31.如权利要求1-30中任一项所述的化合物，其中R9选自卤素、NH2和C1-C6烷基。
32.如权...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.式i的化合物：
2.如权利要求1所述的化合物，其中r1选自c1-c12烷基、c3-c12环烷基、含有1-3个选自n、o和s的杂原子作为环成员的4-12元杂环基、芳基和含有1-4个选自n、o和s的杂原子作为环成员的杂芳基；并且其中r1可选地被1-4个独立地选自r9的取代基取代。
3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中r1选自c1-c6烷基、c3-c10环烷基、含有1-3个选自n、o和s的杂原子作为环成员的4-10元杂环基、c6-c10芳基和含有1-4个选自n、o和s的杂原子作为环成员的4-10元杂芳基；并且其中r1可选地被1-4个独立地选自r9的取代基取代。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中r1选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、环己基、环戊基、环丁基、环丙基、甲基和乙基；并且其中r1可选地被1-2个独立地选自r9的取代基取代。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中r2选自h和卤素。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中r2选自h和cl。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中r3是h。
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中r4是h。
9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中r5和r6独立地选自h、oh、cn、卤素、-n(r11ar11b)和可选地被1-3个独立地选自r9的基团取代的c1-c6烷基。
10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中r5和r6独立地选自h、nh2和可选地被1-3个独立地选自r9的基团取代的c1-c6烷基。
11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中r5和r6独立地选自h、nh2和-ch2nh2。
12.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中r5和r6合起来形成选自3-7元环烷基或含有1-2个选自n、o和s的杂原子作为环成员的4-7元杂环基的基团，其中所述3-7元环烷基或4-7元杂环基可选地被1-3个独立地选自r9的基团取代。
13.如权利要求1-8和12中任一项所述的化合物，其中r5和r6合起来形成可选地被1-3个独立地选自r9的基团取代的四氢呋喃基。
14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中m为1。
15.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中m为2。
16.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中n为1。
17.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中n为2。
18.如权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中a1选自-s(o)2n(h)c(o)-、-s(o)2n(h)c(o)n(r14)-和-c(o)n(h)s(o)2-；其中r14选自h和可选地被取代的选自c1-c6烷基、c3-c6环烷基、c1-c6卤代烷基和含有1-2个选自n、o和s的杂原子作为环成员的4-7元杂环基的基团；且其中r14可选地被一个至更多个独立地选自r9的基团取代。
19.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中a1选自-s(o)2n(h)c(o)-、-s(o)2n(h)c(o)n(h)-和-c(o)n(h)s(o)2-。
20.如权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中x1是-ch-，x2是-ch-，并且x3是-ch-。
21.如权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中x1是n，x2是-ch-，并且x3是-ch-。
22.如权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中l1选自键、-s-、-s(o)-、-s(o)2-和-o-。
23.如权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中l1是-s-。
24.如权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中l2选自
25.如权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中l2选自
26.如权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中r19选自h、nh2和可选地被1-3个独立地选自r9的基团取代的c1-c4烷基。
27.如权利要求1-26中任一项所述的化合物，其中r19选自h、nh2和甲基。
28.如权利要求1-27中任一项所述的化合物，其中x4选自-ch-和-c(ch2oh)-。
29.如权利要求1-28中任一项所述的化合物，其中x5是-n-...
【专利技术属性】
技术研发人员：利群，张劲涛，简善忠，李傲，袁霞，徐汶，
申请(专利权)人：捷思英达控股有限公司，
类型：发明
国别省市：
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