抗体偶联药物手性中间体(S)-羟基三环内酯的合成改进方法技术

本发明专利技术提供了一种抗体偶联药物中间体(S)‑羟基三环内酯的合成改进方法，以式2化合物为原料，氧化得到外消旋的α‑羟基内酯；之后利用脂肪酶水解拆分、在碱性条件下得到S构型产物，之后在酸性条件下内酯化关环、去缩酮保护和重结晶精制得到(S)‑羟基三环内酯化合物，而拆分后的无效(R)‑对映体（叔醇化合物），经氯化反应构型保持生成氯代物，氯代物进行卤素交换消旋化生成外消旋碘代物，碘代物水解得到外消旋的α‑羟基内酯。本项目具有操作简单、成本低的显著优势，对产生的无效对映体进行了有效回收，可作为原料继续拆分，大大降低了生产成本，具有重要的工业化利用价值，拓展了手性叔醇化合物消旋化方法的普适性应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于手性药物合成领域，具体涉及一种抗体偶联药物手性中间体(s)-羟基三环内酯的合成改进方法。

技术介绍

1、抗肿瘤药物是癌症治疗的主要手段。抗体偶联药物(adc)结合了单抗对肿瘤细胞的靶向性和细胞毒药物的强大肿瘤杀伤能力等优点，既可降低小分子细胞毒素的毒副作用，又可提高药物疗效，具有巨大治疗优势。喜树碱类adc作用机制独特，对多种恶性肿瘤有较好的疗效，是世界上抗肿瘤临床一线治疗药物，成为adc药物研发前沿和热点。

2、(s)-羟基三环内酯为全合成喜树碱类药物的通用的关键中间体。传统化学拆分工艺产生50％无效对映体，以(r,s)-酰胺物化合物5形式体现，没有被循环利用，被作为固废处理。基于副产物资源化循环利用的绿色制药的理念已经成为制药工业可持续发展的一种重要趋势。

技术实现思路

1、申请人在前期研究(申请号202410212409.3)的基础上，针对拆分中产生的无效对映体的浪费问题，进一步开发了抗体偶联药物手性中间体(s)-羟基三环内酯的合成改进方法，构建了一种基于氯化-卤素交换-水解串本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种抗体偶联药物手性中间体(S)-羟基三环内酯的合成改进方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的合成改进方法，其特征在于，步骤(1)中所述的氧化剂为氧气或空气，所述催化剂为氯化亚铜；中所述的第一有机溶剂为二甲基酰胺。

3.根据权利要求1所述的合成改进方法，其特征在于，步骤(1)中所述的催化剂与式2化合物的质量比为0.1～0.2:1。

4.根据权利要求1所述的合成改进方法，其特征在于，步骤(2)中所述的第二有机溶剂为戊醇或己醇的一种或两种。

5.根据权利要求1所述的合成改进方法，其特征在于，步骤(2)中所述的第一有机萃取...

【技术特征摘要】

1.一种抗体偶联药物手性中间体(s)-羟基三环内酯的合成改进方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的合成改进方法，其特征在于，步骤(1)中所述的氧化剂为氧气或空气，所述催化剂为氯化亚铜；中所述的第一有机溶剂为二甲基酰胺。

3.根据权利要求1所述的合成改进方法，其特征在于，步骤(1)中所述的催化剂与式2化合物的质量比为0.1～0.2:1。

4.根据权利要求1所述的合成改进方法，其特征在于，步骤(2)中所述的第二有机溶剂为戊醇或己醇的一种或两种。

5.根据权利要求1所述的合成改进方法，其特征在于，步骤(2)中所述的第一有机萃取剂为甲苯；步骤(3)中所述的第二有机萃取剂为二氯甲烷。

6.根据权利要求1所述的合成改进方法，其特征在于，步骤(2)中所述的水相的ph为10～11；步骤(3)中所述的水相的ph为2～...

【专利技术属性】
技术研发人员：卢定强，董晗，王新仙，曲津漉，朱怡，
申请(专利权)人：南京工业大学，
类型：发明
国别省市：