【技术实现步骤摘要】
本公开涉及(s)-[3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基][3-羟基-3-(哌啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基]-甲酮的结晶反丁烯二酸盐。本公开也涉及包含(s)-[3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基][3-羟基-3-(哌啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基]-甲酮的结晶反丁烯二酸盐的药物组合物。本公开也涉及治疗癌症的方法，其包括向有需要的患者施用(s)-[3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基][3-羟基-3-(哌啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基]-甲酮的结晶反丁烯二酸盐。
技术介绍
0、背景
1、在传统上，在癌症治疗方面的显著改进与对通过新型机理来起作用的治疗剂的鉴定相关联。可在癌症治疗中加以利用的一种机理是调节mek(mapk/erk激酶)。mek抑制代表一种有前景的用于治疗由异常erk/mapk路径信号传导引起的癌症的策略(solit等,2006；wellbrock等,2004)。mek-erk信号转导级联是一种保守路径，其应答于生长因子、细胞因子和激素来调控细胞生长、增殖、分化和凋亡。这个路径在ras的下游运转，在人肿瘤中，所述ras常常被上调或突变。mek是ras功能的关键效应物。在所有肿瘤中的30％中，erk/mapk路径被上调，并且已分别在所有癌症中的22％和18％中鉴定k-ras和b-raf中的致癌性活化突变(allen等,2003；bamford s,2004；davies等,2002；malumbres和barbacid,2003)。大部分的人癌症，包括66％(b-raf
2、一种特异性抑制mek的化合物是(s)-[3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基][3-羟基-3-(哌啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基]-甲酮(化合物i)，其具有化学结构：
3、
4、wo 2007/044515描述了(s)-[3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基][3-羟基-3-(哌啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基]-甲酮的合成(实施例22b，第231页)，并且也公开这个分子抑制、调控和/或调节mek的治疗活性(生物化学测定，第268页)。化合物i已在美国、欧洲和其它地方被核准用于与威罗菲尼(vemurafenib)组合治疗黑素瘤。
5、除治疗功效之外，药物开发者试图提供所述治疗剂的具有适于加工、制造、达成储存稳定性和/或作为药物的适用性的性质的适合形式。因此，发现具有这些所需性质中的一些或全部的形式对于药物开发是重要的。
6、申请人已发现化合物i的具有适于在用于治疗增生性疾病诸如癌症的药物组合物中使用的性质的结晶盐形式。
技术实现思路
0、概述
1、本公开涉及如本文所述的化合物i的结晶反丁烯二酸盐。化合物i的反丁烯二酸盐具有以下结构，并且已被鉴定为半反丁烯二酸盐：
2、
3、本公开也涉及包含化合物i的结晶反丁烯二酸盐的药物组合物。
4、本公开也涉及化合物i的结晶反丁烯二酸盐的用途。
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1.一种化合物(S)-[3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基][3-羟基-3-(哌啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基]-甲酮的结晶反丁烯二酸盐，所述化合物具有下式：
2.如权利要求1所述的结晶反丁烯二酸盐，其被指定为形式A，其中所述结晶反丁烯二酸盐通过以下中的至少一者来表征：
3.如权利要求1所述的结晶反丁烯二酸盐，其被指定为形式A，其中所述盐通过具有三个或更多个选自175.3、173.6、117.5、155.5和153.5±0.2ppm的峰的固态13C NMR波谱来表征。
4.如权利要求1所述的结晶反丁烯二酸盐，其被指定为形式A，其中所述盐通过包含三个或更多个选自4.6、12.1、13.2、13.6和14.5±0.2°2θ的2θ值的粉末x射线衍射图样来表征，其中对结晶形式的测量是在室温下。
5.如权利要求1所述的结晶反丁烯二酸盐，其被指定为形式A，其中所述盐通过包含下表中±0.2°2θ的2θ值的粉末x射线衍射图样来表征：
6.如权利要求1所述的结晶反丁烯二酸盐，其被指定为形式A，其中所述盐通过以下来表征：大致上
7.如权利要求1-6中任一项所述的结晶反丁烯二酸盐，其中基于所述盐的重量，所述盐是至少90重量％形式A。
8.一种药物组合物，其包含如权利要求1-6中任一项所述的指定为形式A的结晶反丁烯二酸盐；和药学上可接受的赋形剂。
9.一种如权利要求1-6中任一项所述的指定为形式A的结晶反丁烯二酸盐的用途，其用于制造用以治疗癌症的药剂。
10.一种如权利要求1-6中任一项所述的指定为形式A的结晶反丁烯二酸盐，其用作用于治疗选自由黑素瘤、乳腺癌、结肠直肠癌、非小细胞肺癌、急性骨髓性白血病和胰腺癌组成的组的癌症的药剂。
11.如权利要求10所述的结晶反丁烯二酸盐，其中所述癌症选自BRAF V600突变黑素瘤、三重阴性乳腺癌和KRAS突变结肠直肠癌。
12.如权利要求9所述的用途，其中所述癌症是BRAF V600突变黑素瘤。
13.一种如权利要求1-6中任一项所述的指定为形式A的结晶反丁烯二酸盐，其与威罗菲尼组合用作用于治疗黑素瘤的药剂。
14.如权利要求1-6中任一项所述的结晶反丁烯二酸盐在制备药剂中的用途，所述药剂用于单独治疗或与与威罗菲尼组合治疗受试者的BRAF V600突变黑素瘤。
15.一种用于制备如权利要求1-6中任一项所述的结晶反丁烯二酸盐的方法，
...【技术特征摘要】
1.一种化合物(s)-[3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基][3-羟基-3-(哌啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基]-甲酮的结晶反丁烯二酸盐，所述化合物具有下式：
2.如权利要求1所述的结晶反丁烯二酸盐，其被指定为形式a，其中所述结晶反丁烯二酸盐通过以下中的至少一者来表征：
3.如权利要求1所述的结晶反丁烯二酸盐，其被指定为形式a，其中所述盐通过具有三个或更多个选自175.3、173.6、117.5、155.5和153.5±0.2ppm的峰的固态13c nmr波谱来表征。
4.如权利要求1所述的结晶反丁烯二酸盐，其被指定为形式a，其中所述盐通过包含三个或更多个选自4.6、12.1、13.2、13.6和14.5±0.2°2θ的2θ值的粉末x射线衍射图样来表征，其中对结晶形式的测量是在室温下。
5.如权利要求1所述的结晶反丁烯二酸盐，其被指定为形式a，其中所述盐通过包含下表中±0.2°2θ的2θ值的粉末x射线衍射图样来表征：
6.如权利要求1所述的结晶反丁烯二酸盐，其被指定为形式a，其中所述盐通过以下来表征：大致上与图10中所示的图样一致的x射线粉末衍射(xrpd)图样。
7.如权利要求1-6中任一项所述的结晶反丁烯二...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·S·C·布朗，
申请(专利权)人：埃克塞里艾克西斯公司，
类型：发明
国别省市：
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