【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物领域，具体涉及一种顺式1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶的制备方法。
技术介绍
1、托法替尼是一种jak抑制剂，jak属于胞内酶，可有效抑制jak1和jak3的活性，阻断多种炎性细胞因子的信号转导。临床证实，该药对类风湿关节炎、溃疡性结肠炎、银屑病等多种炎症相关疾病有良好的治疗效果。
2、随着托法替尼市场需求的增长，其关键中间体顺式1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶市场需求也随之增长，目前j.heterocyclic chem.,53,1259(2016)报道了顺式1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶的合成路线: 以3-氨基-4-甲基吡啶为起始原料，经酰胺化反应、还原反应、氨基保护、还原反应、拆分五步合成顺式1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶。存在的问题是收率低，成本高，另外用到四氢铝锂或红铝还原剂，安全风险高等缺点。
技术实现思路
1、为了解决现有技术中存在的问题，本专利技术提供了一种顺式1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶的制备方法。
2、本专利技术采用以下技术方案：
3、一种顺式1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶的制备方法，包括以下步骤：
4、步骤一：将3-羟基-4-甲基吡啶加入到高压釜中，然后加入溶剂和催化剂，氮气置换后氢气置换，通入氢气，控温反应。反应完毕后，直接进入下一步反应。
5、步骤二：将苯甲醛加入到反应液中，继续氢化，反应完毕后，过滤，滤液浓缩至干，得中间体ⅰ，直接进入下一步反应
6、步骤三：将中间体ⅰ加入到溶剂中，加入碱，滴加mscl,滴加完毕后，控温反应。反应完毕后，过滤，滤液浓缩至干，得中间体ⅱ，直接进入下一步反应。
7、步骤四：将中间体ⅱ加入到溶剂中，加入一甲胺，控温反应。反应完毕后，水洗，分层，有机层浓缩至干，精馏，得中间体ⅲ。
8、步骤五：将中间体ⅲ加入到乙醇中，加入l-酒石酸，控温反应3个小时，然后浓缩反应液，降温析晶，过滤，滤饼用乙醇淋洗，得产品顺式1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶酒石酸盐。将顺式1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶酒石酸盐加入氢氧化钠溶液中，用二氯甲烷萃取，分液，二氯甲烷相浓缩至干，精馏，得顺式1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶。
9、优选的，步骤一所述的溶剂为乙醇。
10、优选的，步骤一所述的催化剂为钌碳。
11、优选的，步骤一所述的反应温度为60℃。
12、优选的，步骤二所述的苯甲醛当量为1.05。
13、优选的，步骤三所述的溶剂为二氯甲烷。
14、优选的，步骤三所述的碱为三乙胺。
15、优选的，步骤三所述碱的当量为1.5，所述的mscl当量为1.1。
16、优选的，步骤四所述的溶剂为二氯甲烷，所述一甲胺的当量为1.5。
17、优选的，步骤五所述酒石酸的当量为1.5，所述的温度为60℃。
18、本专利技术的有益效果在于：
19、以3-羟基-4-甲基吡啶为原料，通过还原反应、氨基保护、取代反应、氨化反应、拆分五步高产率合成顺式1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶；
20、本专利技术提供的顺式1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶的制备方法是一种高收率、低成本、易操作、适宜工业化的制备方法。
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1.一种顺式1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种顺式1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶的制备方法，其特征在于：步骤一所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种顺式1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶的制备方法，其特征在于：步骤一所述的催化剂为雷尼镍、钌碳、钯碳、铂碳中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种顺式1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶的制备方法，其特征在于：步骤一所述的反应温度为30-80℃。
5.根据权利要求1所述的一种顺式1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶的制备方法，其特征在于：步骤二所述的苯甲醛当量为1-1.5。
6.根据权利要求1所述的一种顺式1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶的制备方法，其特征在于：步骤三所述的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷中的一种。
7.根据权利要求1所述的一种顺式1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶的制备方法，其特征在于：步骤三所述的碱为三乙胺、DIEA中
8.根据权利要求1所述的一种顺式1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶的制备方法，其特征在于：步骤三所述碱的当量为1.2-1.8，所述的MsCl当量为1-1.5。
9.根据权利要求1所述的一种顺式1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶的制备方法，其特征在于：步骤四所述的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷中的一种，所述一甲胺的当量为1.5-3。
10.根据权利要求1所述的一种顺式1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶的制备方法，其特征在于：步骤五所述酒石酸的当量为1-1.5，所述的温度为50-80℃。
...【技术特征摘要】
1.一种顺式1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种顺式1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶的制备方法，其特征在于：步骤一所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种顺式1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶的制备方法，其特征在于：步骤一所述的催化剂为雷尼镍、钌碳、钯碳、铂碳中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种顺式1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶的制备方法，其特征在于：步骤一所述的反应温度为30-80℃。
5.根据权利要求1所述的一种顺式1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶的制备方法，其特征在于：步骤二所述的苯甲醛当量为1-1.5。
6.根据权利要求1所述的一种顺式1-苄基-4-甲基-3-甲...
【专利技术属性】
技术研发人员：王坤鹏，王浩宇，
申请(专利权)人：南京法恩化学有限公司，
类型：发明
国别省市：
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