【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化学合成，特别涉及一种制备长链脂肪酸衍生物的方法及其应用。
技术介绍
1、随着生活水平提高及生活方式的改变，近年来我国糖尿病的发病率有逐年增加的趋势。2型糖尿病主要通过口服或皮下注射来治疗，针对2型糖尿病降糖的药物种类有很多，包括二甲双胍、磺脲类、胰高血糖样肽类(glp-1)的受体激动剂等，glp-1、glp-1类似物及它们的片段尤其在治疗2型糖尿病中非常有效，不仅具有降低血糖，减轻体重、降低血压改善血脂等有益代谢效应，而且对因此，是近年来研究的热点。而脂肪酸衍生物在第三代胰岛素药物尤其是长效胰岛素类似物的研究中发挥着重要作用，心血管、肾脏、大脑等器官或组织也有保护作用。
2、glp-1类似物司美格鲁肽近年来重磅推出，其优秀的降糖和减肥效果及心脑血管获益深受患者信赖，一周一次的皮下注射更是减轻了患者的用药痛苦。司美格鲁肽分子结构如式1所示，其分子结构特点在于长链脂肪酸通过谷氨酸和两个乙二醇类物质连接在glp-1的第26位赖氨酸上，以此延长药物在皮下的释放时间达到长效的作用。
3、
4、现有技术中，长链脂肪酸衍生物制备困难，采用固相合成方法制备时，原料过量投料，溶剂使用量大，成本高且环境污染大，采用甲基保护的谷氨酸端羧基在碱性条件下水解时会造成产物的消旋及活性酯的水解，因此迫切需要一种简单有效且低成本的长链脂肪酸衍生物的合成方法。
技术实现思路
1、本专利技术的首要目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供一种制备长链脂肪酸衍生物的方法。
2、本专利技术的目的通过下述技术方案实现：
3、一种制备长链脂肪酸衍生物的方法，包括如下步骤：
4、(1)将如a所示长链脂肪二酸一叔丁酯和n-羟基琥珀酰亚胺反应，得到如b所示的长链脂肪二酸琥珀酰亚胺基叔丁基酯，其中n为6～14的整数；
5、
6、(2)将如b所示的长链脂肪二酸琥珀酰亚胺基叔丁基酯与l-谷氨酸1-叔丁酯反应，得到如c所示叔丁基长链脂肪二酰基-l-glu-otbu；
7、
8、(3)将如c所示的叔丁基长链脂肪二酰基-l-glu-otbu与n-羟基琥珀酰亚胺反应的，得到如d所示叔丁基长链脂肪二酰基-l-glu(osu)-otbu；
9、
10、(4)将如d所示的叔丁基长链脂肪二酰基-l-glu(osu)-otbu与aeea反应，得到如e所示叔丁基长链脂肪二酰基-l-glu(otbu)-aeea-oh，所述aeea为2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酸；
11、
12、(5)将如e所示叔丁基长链脂肪二酰基-l-glu(otbu)-aeea-oh与n-羟基琥珀酰亚胺反应的，得到如f所示叔丁基长链脂肪二酰基-l-glu(otbu)-aeea-(osu)；
13、
14、(6)将如f所示叔丁基长链脂肪二酰基-l-glu(otbu)-aeea-(osu)与aeea反应的，得到如g所示叔丁基长链脂肪二酰基-l-glu(otbu)-aeea-aeea-oh；
15、
16、(7)将如g所示叔丁基长链脂肪二酰基-l-glu(otbu)-aeea-aeea-oh与n-羟基琥珀酰亚胺反应的，得到如h所示叔丁基长链脂肪二酰基-l-glu(otbu)-aeea-aeea-(osu)；
17、
18、(8)将如h所示叔丁基长链脂肪二酰基-l-glu(otbu)-aeea-aeea-(osu)的叔丁基去除，得到如i所示长链脂肪酸酸单叔丁酯衍生物
19、
20、进一步的，步骤(1)中所述的n-羟基琥珀酰亚胺的用量与所述的长链脂肪二酸一叔丁酯的摩尔比为1～1.5:1；优选摩尔比为1～1.2:1；更优选为1～1.1:1。
21、进一步的，步骤(2)中所述的l-谷氨酸-1-叔丁酯的用量按其与式b所示的长链脂肪二酸琥珀酰亚胺基叔丁基酯摩尔比为1～1.5:1；优选摩尔比为1～1.2:1；更优选为1～1.1:1。
22、进一步的，步骤(3)中所述的n-羟基琥珀酰亚胺的用量与式c所示的叔丁基长链脂肪二酰基-l-glu-otbu的摩尔比为1～1.5:1；优选摩尔比为1～1.2:1；更优选为1～1.1:1。
23、进一步的，步骤(4)中所述的aeea的用量与式d所示的叔丁基长链脂肪二酰基-l-glu(osu)-otbu的摩尔比为1～1.5:1；优选摩尔比为1～1.2:1；更优选为1～1.1:1。
24、进一步的，步骤(5)中所述的n-羟基琥珀酰亚胺的用量与式e所示的叔丁基长链脂肪二酰基-l-glu(otbu)-aeea-oh的摩尔比为1～1.5:1；优选摩尔比为1～1.2:1；更优选为1～1.1:1。
25、进一步的，步骤(6)中所述的aeea的用量与式f所示的叔丁基长链脂肪二酰基-l-glu(otbu)-aeea-(osu)的摩尔比为1～1.5:1；优选摩尔比为1～1.2:1；更优选为1～1.1:1。
26、进一步的，步骤(7)中所述的n-羟基琥珀酰亚胺的用量与式g所示的叔丁基长链脂肪二酰基-l-glu(otbu)-aeea-aeea-oh的摩尔比为1～1.5:1；优选摩尔比为1～1.2:1；更优选为1～1.1:1。
27、进一步的，步骤(8)中采用三氟乙酸去除如h所示叔丁基长链脂肪二酰基-l-glu(otbu)-aeea-aeea-(osu)的叔丁基，所述的三氟乙酸的用量与如h所示叔丁基长链脂肪二酰基-l-glu(otbu)-aeea-aeea-(osu)按体积/质量比为2～10:1,优选体积/质量比为2～5:1；更优选体积/质量比为5:1。
28、进一步的，步骤(1)具体为：将如a所示长链脂肪二酸单叔丁酯溶解于溶剂a中，降温至-25～-15℃，加入n-羟基琥珀酰亚胺(hosu)和n,n-二环己基碳二亚胺(dcc),-20～-10℃下继续反应1～3小时，恢复至15～30℃继续搅拌3～16时，过滤取滤液后进行减压蒸馏除去溶剂得到固体用溶剂b溶解，并将滤液用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥过滤，减压蒸馏除去溶剂后用溶剂c加热溶解，降温至20～30℃重结晶过滤得到式b所示长链脂肪二酸琥珀酰亚胺基叔丁基酯；
29、优选的，溶剂a为n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、乙腈或二氯甲烷中的一种或至少两种，进一步优选为二氯甲烷；
30、优选的，溶剂b为乙酸乙酯、二氯甲烷或正庚烷中的一种或至少两种，进一步优选为乙酸乙酯；
31、优选的，溶剂c为正庚烷、石油醚或乙酸乙酯中的一种或至少两种，进一步优选为正庚烷。
32、进一步的，步骤(2)具体为：将式b所示的长链脂肪二酸琥珀酰亚胺基叔丁基酯本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种制备脂肪酸衍生物的方法，其特征在于，包括以下具体步骤：
2.根据权利要求1所述的制备脂肪酸衍生物的方法，其特征在于，步骤(1)中所述的N-羟基琥珀酰亚胺的用量与所述的长链脂肪二酸一叔丁酯的摩尔比为1～1.5:1；优选摩尔比为1～1.2:1；更优选为1～1.1:1。
3.根据权利要求1所述的制备脂肪酸衍生物的方法，其特征在于步骤(2)中所述的L-谷氨酸-1-叔丁酯的用量按其与式B所示的长链脂肪二酸琥珀酰亚胺基叔丁基酯摩尔比为1～1.5:1；优选摩尔比为1～1.2:1；更优选为1～1.1:1。
4.根据权利要求1所述的制备脂肪酸衍生物的方法，其特征在于，步骤(3)中所述的N-羟基琥珀酰亚胺的用量与式C所示的叔丁基长链脂肪二酰基-L-Glu-OtBu的摩尔比为1～1.5:1；优选摩尔比为1～1.2:1；更优选为1～1.1:1。
5.根据权利要求1所述的制备脂肪酸衍生物的方法，其特征在于，步骤(4)中所述的AEEA的用量与式D所示的叔丁基长链脂肪二酰基-L-Glu(OSu)-OtBu的摩尔比为1～1.5:1；优选摩尔比为1～1.2:
6.根据权利要求1所述的制备脂肪酸衍生物的方法，其特征在于，步骤(5)中所述的N-羟基琥珀酰亚胺的用量与式E所示的叔丁基长链脂肪二酰基-L-Glu(OtBu)-AEEA-OH的摩尔比为1～1.5:1；优选摩尔比为1～1.2:1；更优选为1～1.1:1。
7.根据权利要求1所述的制备脂肪酸衍生物的方法，其特征在于，步骤(6)中所述的AEEA的用量与式F所示的叔丁基长链脂肪二酰基-L-Glu(OtBu)-AEEA-(OSu)的摩尔比为1～1.5:1；优选摩尔比为1～1.2:1；更优选为1～1.1:1。
8.根据权利要求1所述的制备脂肪酸衍生物的方法，其特征在于，步骤(7)中所述的N-羟基琥珀酰亚胺的用量与式G所示的叔丁基长链脂肪二酰基-L-Glu(OtBu)-AEEA-AEEA-OH的摩尔比为1～1.5:1；优选摩尔比为1～1.2:1；更优选为1～1.1:1。
9.根据权利要求1所述的制备脂肪酸衍生物的方法，其特征在于，步骤(8)中采用三氟乙酸去除如H所示叔丁基长链脂肪二酰基-L-Glu(OtBu)-AEEA-AEEA-(OSu)的叔丁基，所述的三氟乙酸的用量与如H所示叔丁基长链脂肪二酰基-L-Glu(OtBu)-AEEA-AEEA-(OSu)按体积/质量比为2～10:1,优选体积/质量比为2～5:1；更优选体积/质量比为5:1。
10.根据权利要求1所述的制备脂肪酸衍生物的方法，其特征在于，步骤(1)具体为：将如A所示长链脂肪二酸单叔丁酯溶解于溶剂A中，降温至-25～-15℃，加入N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)和N,N-二环己基碳二亚胺(DCC),-20～-10℃下继续反应1～3小时，恢复至15～30℃继续搅拌3～16时，过滤取滤液后进行减压蒸馏除去溶剂得到固体用溶剂B溶解，并将滤液用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥过滤，减压蒸馏除去溶剂后用溶剂C加热溶解，降温至20～30℃重结晶过滤得到式B所示长链脂肪二酸琥珀酰亚胺基叔丁基酯；
11.根据权利要求1所述的制备脂肪酸衍生物的方法，其特征在于，步骤(2)具体为：将式B所示的长链脂肪二酸琥珀酰亚胺基叔丁基酯与L-谷氨酸-1-叔丁酯溶解于溶剂D中，在有机碱存在的条件下搅拌2～4小时后，将溶剂D蒸干后加入溶剂E溶解，用0.1～0.2M盐酸溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥过滤，减压蒸馏得到式C叔丁基长链脂肪二酰基-L-Glu-OtBu，
12.根据权利要求1所述的制备脂肪酸衍生物的方法，其特征在于，步骤(3)具体为：将式C叔丁基长链脂肪二酰基-L-Glu-OtBu溶解于溶剂A中，降温至-20～-10℃，加入N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)和N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)，-20～-10℃下继续反应1～3小时，恢复至15～30℃继续搅拌3～16时，过滤取滤液后进行减压蒸馏除去溶剂得到固体用溶剂B溶解再次过滤，并将滤液用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥过滤，减压蒸馏除去溶剂B后得到式D叔丁基长链脂肪二酰基-L-Glu(OSu)-OtBu；
13.根据权利要求1所述的制备脂肪酸衍生物的方法，其特征在于，步骤(4)具体为：将式D叔丁基长链脂肪二酰基-L-Glu(OSu)-OtBu与AEEA溶解于溶剂D中，在有机碱存在的条件下搅拌2～4小时后，将溶剂D蒸干后加入溶剂E溶解，用0.1～0.2M稀盐酸溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫...
【技术特征摘要】
1.一种制备脂肪酸衍生物的方法，其特征在于，包括以下具体步骤：
2.根据权利要求1所述的制备脂肪酸衍生物的方法，其特征在于，步骤(1)中所述的n-羟基琥珀酰亚胺的用量与所述的长链脂肪二酸一叔丁酯的摩尔比为1～1.5:1；优选摩尔比为1～1.2:1；更优选为1～1.1:1。
3.根据权利要求1所述的制备脂肪酸衍生物的方法，其特征在于步骤(2)中所述的l-谷氨酸-1-叔丁酯的用量按其与式b所示的长链脂肪二酸琥珀酰亚胺基叔丁基酯摩尔比为1～1.5:1；优选摩尔比为1～1.2:1；更优选为1～1.1:1。
4.根据权利要求1所述的制备脂肪酸衍生物的方法，其特征在于，步骤(3)中所述的n-羟基琥珀酰亚胺的用量与式c所示的叔丁基长链脂肪二酰基-l-glu-otbu的摩尔比为1～1.5:1；优选摩尔比为1～1.2:1；更优选为1～1.1:1。
5.根据权利要求1所述的制备脂肪酸衍生物的方法，其特征在于，步骤(4)中所述的aeea的用量与式d所示的叔丁基长链脂肪二酰基-l-glu(osu)-otbu的摩尔比为1～1.5:1；优选摩尔比为1～1.2:1；更优选为1～1.1:1。
6.根据权利要求1所述的制备脂肪酸衍生物的方法，其特征在于，步骤(5)中所述的n-羟基琥珀酰亚胺的用量与式e所示的叔丁基长链脂肪二酰基-l-glu(otbu)-aeea-oh的摩尔比为1～1.5:1；优选摩尔比为1～1.2:1；更优选为1～1.1:1。
7.根据权利要求1所述的制备脂肪酸衍生物的方法，其特征在于，步骤(6)中所述的aeea的用量与式f所示的叔丁基长链脂肪二酰基-l-glu(otbu)-aeea-(osu)的摩尔比为1～1.5:1；优选摩尔比为1～1.2:1；更优选为1～1.1:1。
8.根据权利要求1所述的制备脂肪酸衍生物的方法，其特征在于，步骤(7)中所述的n-羟基琥珀酰亚胺的用量与式g所示的叔丁基长链脂肪二酰基-l-glu(otbu)-aeea-aeea-oh的摩尔比为1～1.5:1；优选摩尔比为1～1.2:1；更优选为1～1.1:1。
9.根据权利要求1所述的制备脂肪酸衍生物的方法，其特征在于，步骤(8)中采用三氟乙酸去除如h所示叔丁基长链脂肪二酰基-l-glu(otbu)-aeea-aeea-(osu)的叔丁基，所述的三氟乙酸的用量与如h所示叔丁基长链脂肪二酰基-l-glu(otbu)-aeea-aeea-(osu)按体积/质量比为2～10:1,优选体积/质量比为2～5:1；更优选体积/质量比为5:1。
10.根据权利要求1所述的制备脂肪酸衍生物的方法，其特征在于，步骤(1)具体为：将如a所示长链脂肪二酸单叔丁酯溶解于溶剂a中，降温至-25～-15℃，加入n-羟基琥珀酰亚胺(hosu)和n,n-二环己基碳二亚胺(dcc),-20～-10℃下继续反应1～3小时，恢复至15～30℃继续搅拌3～16时，过滤取滤液后进行减压蒸馏除去溶剂得到固体用溶剂b溶解，并将滤液用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥过滤，减压蒸馏除去溶剂后用溶剂c加热溶解，降温至20～30℃重结晶过滤得到式b所示长链脂肪二酸琥珀酰亚胺基叔丁基酯；
11.根据权利要求1所述的制备脂肪酸衍生物的方法，其特征在于，步骤(2)具体为：将式b所示的长链脂肪二酸琥珀酰亚胺基叔丁基酯与l-谷氨酸-1-叔丁酯溶解于溶剂d中，在有机碱存在的条件下搅拌2～4小时后，将溶剂d蒸干后加入溶剂e溶解，用0.1～0.2m盐...
【专利技术属性】
技术研发人员：王克艳，冯聪，许培源，
申请(专利权)人：江苏万邦医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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