【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及作为gpr183抑制剂的化合物、制备这些化合物的方法、和组合物以及它们使用gpr183抑制剂靶向免疫细胞作为治疗或预防癌症、自身免疫病、疼痛和骨质疏松症的用途。
技术介绍
1、七跨膜g蛋白偶联受体ebv诱导基因2(ebi2)(也称为gpr183)在感染ebv后发现其表达在b细胞中高度上调时被鉴定。在初步鉴定了b细胞中的ebi2表达后，很明显ebi2在造血谱系的多种细胞中表达，所述细胞包括(除了b细胞之外)t细胞、自然杀伤细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突细胞(dc)、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、血小板和破骨细胞。此外，已经在星形胶质细胞和早期发育阶段的免疫细胞(包括造血干细胞、祖细胞和胸腺细胞)中表征了ebi2表达。
2、gpr183配体被鉴定为由胆固醇氧化产生的氧固醇(oxysterol)。7α,25-二羟基胆固醇(7α,25-dihc)具有对gpr183的最强亲和力，7α,27-dihc示出了第二强的亲和力而其他氧固醇(单羟基化氧固醇25-hc和7α-hc)示出了基本上更低的活性。gpr183配体7α,25-dihc的合成需要通过酶胆固醇25-羟化酶(ch25h)在位置25处和通过细胞色素p450家族7亚族成员b1(cyp7b1)在位置7α处的两个羟基化步骤。通过酶羟基-δ-5-类固醇脱氢酶、3β-和类固醇δ异构酶催化7α,25-dihc的降解。
3、氧固醇与gpr183的结合导致细胞内钙的释放、camp的抑制和gpr183的内化。gpr183激活最重要的结果是gpr183表达细胞向更高的7
4、全基因组关联研究(gwas)已经将gpr183-氧固醇系统与炎性肠病(ibd)联系起来。实验观察结果指示了gpr183在结肠炎(如抗cd40鼠结肠炎模型)的炎症和发病机制中的重要作用。类似地，gpr183在慢性结肠炎的il-10鼠模型中具有促炎作用。存在强有力且一致的证据表明结肠炎的人类样品和不同小鼠模型中合成gpr183配体7α,25-dihc的酶的表达增加并且酶水平与炎症的严重程度相关。目前已有少数研究直接测试了ebi2在自身免疫病的发病机制中发挥作用。其中一项研究指示ebi2在eae模型中将致病性t细胞募集到cns中的作用，表明ebi2是自身免疫病的重要调节因子。
5、gpr183-氧固醇还促进破骨细胞前体迁移至骨表面并且调节骨量稳态。研究表明gpr183通过在体外和体内促进破骨细胞前体运动、促进细胞-细胞相互作用和融合，增强了大破骨细胞的发育。gpr183对于将破骨细胞前体(ocp)引导至骨表面也是必要和充分的。缺陷型gpr183信号传导导致雄性小鼠的骨量增加并且保护雌性小鼠免于年龄和雌激素缺乏诱导的骨质疏松症。
6、脊髓中的gpr183-氧固醇轴还会促成神经性疼痛。在计算机(in-silicon)建模中，筛选了5百万个化合物的文库以鉴定多种具有纳摩尔效力的新型gpr183小分子拮抗剂。这些化合物能够在体外以低于50nm的ic50值拮抗7α,25-dihc诱导的钙动员。在雄性和雌性小鼠中，在慢性压迫性损伤(cci)手术后的疼痛高峰期间体内鞘内注射这些拮抗剂逆转了触诱发痛。将gpr183配体7α,25-dihc急性鞘内注射进未经处理的小鼠诱导了剂量依赖性触诱发痛。重要地，此作用使用gpr183拮抗剂阻断，表明脊髓的gpr183激活引起痛觉(pro-nociceptive)。研究揭示了gpr183在神经性疼痛中的作用并且将gpr183鉴定为治疗性干预的潜在靶标。
7、gpr183-氧固醇轴还牵涉在非酒精性脂肪性肝病中起作用。gpr183在人肝癌细胞系中表达，并且在高脂饮食饲喂的小鼠肝脏中在体内诱导其表达。gpr183的激活通过gi/o蛋白、p38 mapk、pi3k和ampk抑制原代小鼠肝细胞和hepg2细胞中的脂肪积累。
8、francois gessier等人分离了化合物4m(即，(e)-3-(4-溴苯基)-1-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基)-丙-2-烯-1-酮)，所述化合物表明在这些免疫细胞中起氧固醇/ebi2通路的功能性作用(j.med.chem.2014,57,3358-3368)。然而，francois gessier等人参考文献中的化合物4m被发现具有非常差的溶解度和较差的药代动力学(例如，肝脏微粒体稳定性差、肝细胞稳定性差、人血浆稳定性差、清除率差、半衰期较短、vss较低以及auc暴露较低)、较高的cyp抑制和较高的herg通道抑制。
9、鉴于gpr183在多种疾病的发病机制中的作用，有必要制备抑制gpr183活性的化合物以便用于治疗gpr183介导的疾病(如癌症、自身免疫病、肝脏疾病、骨质疏松症和神经性疼痛)；并且具有更好的溶解度、良好的渗透性和更好的药代动力学(例如，肝脏微粒体稳定性、肝细胞稳定性、人血浆稳定性、更好的清除率、更长的半衰期、更高的vss以及更高的auc暴露)、较低的或无cyp抑制和较低的或无herg通道抑制以致具有良好的成药性(如较低的肝毒性、更好的耐受性、更好的安全性和更好的功效)。
技术实现思路
1、提供了作为gpr183抑制剂的一系列新型化合物。本专利技术的诸位专利技术人发现了通过对现有技术化合物的结构修改(特别是本专利技术的式(i)中环b的改变)产生了一系列新化合物，所述新化合物示出了更好的溶解性、更好的药代动力学(例如，肝脏微粒体稳定性、肝细胞稳定性、人血浆稳定性、更好的清除率、更长的半衰期、更高的vss和更高的auc暴露)、较低的或无cyp抑制和较低的或无herg通道抑制、较低的肝毒性、更好的耐受性、更好的安全性和更好的功效，并且具有相当的趋化性和ca+动员潜力。
2、提供了一种式(i)或(ii)的化合物
3、
4、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，
5、其中
6、环a是苯基、单环5至9元杂芳基、双环7至12元杂芳基、单环5至9元杂环基、双环7至12元杂环基、单环3至8元环烷基或双环7至12元环烷基；
7、p是0、1或2；
8、r1是卤素、氰基、c1-6烷基或卤代c1-6烷基；
9、l1是直接键、c1-6亚烷基、c2-6亚烯基、c2-6亚炔基或c3-6亚环烷基；
10、x是cra或n并且y是crb或n，其中ra和rb各自独立地是氢、卤素、羟基或c1-6烷基；
11、m和n各自独立地是0、1或2；
12、t是0、1或2；
13、r3是卤素、c1-6烷基或卤代c1-6烷基；
14、l2是直接键、-c(o)-、*1-nrc-c(o)-*2、*1-c(o)-nrc-*2、*1本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(IA)的化合物
2.根据权利要求1所述的化合物，其中环A是苯并稠合杂环基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中环A是苯并稠合杂环基，其选自吲哚啉基、异吲哚啉基、苯并吡喃基、二氢噻唑并嘧啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噁嗪基、二氢苯并咪唑基、四氢苯并噻吩基、四氢苯并呋喃基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二氧烯基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、八氢苯并吡喃基、二氢苯并二氧杂环己烯基、二氢苯并氧杂环丁烷基、二氢苯并二氧杂环庚烯基、二氢噻吩并二氧杂环己烯基、二氢苯并氧氮杂卓基、四氢苯并氧氮杂卓基、二氢苯并氮杂卓基、四氢苯并氮杂卓基、异苯并二氢吡喃基或苯并二氢吡喃基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中环A是苯并二氧杂环戊烯基或二氢苯并呋喃基，优选苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基或2,3-二氢苯并呋喃-6-基，其中各自是未经取代的或被一个或两个卤素取代。
5.一种式(I)或(II)的化合物
6.根据权利要求5所述的化合物，其中环A是苯基、单环5至9元杂芳基、双环7至12元杂芳基、单环5至9元
7.根据权利要求5所述的化合物，其中
8.根据权利要求5所述的化合物，其中所述部分是4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-氰基苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、5-氯-1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-2-基、5-氟-1H-吲哚-2-基、5-氟-1H-吲哚-3-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基、2,3-二氢苯并呋喃-6-基、5-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基、2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基或5-溴-2,3-二氢-1H-茚-2-基；优选所述部分是4-溴苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、5-氯-1H-吲哚-2-基、5-氟-1H-吲哚-2-基、2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基或2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基。
9.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中L1是直接键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C3-6亚环烷基；优选地，L1是直接键、-CH2-CH2-、-CH＝CH-或更优选地，L1是直接键或-CH＝CH-。
10.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中X是CRa或N并且Y是CRb或N，其中Ra和Rb各自独立地是氢、卤素、羟基或C1-6烷基。
11.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中m是1并且n是1；或者m是2并且n是1；或者m是1并且n是2；或者m是0并且n是0；或者m是0并且n是1；或者m是1并且n是0。
12.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中X是N并且Y是N；以及m是1并且n是1。
13.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中所述部分是其中所述符号**是指附接至式(I)中的L2的位置并且所述符号*是指与L2相对的位置；优选地，所述部分是
14.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中附接到环中相同碳原子上的两个R3形成螺C3-C6碳环。
15.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中在式(II)中，X是N并且Y是N；以及m是1并且n是1；或者m是2并且n是1；或者m是1并且n是2；或者m是0并且n是0；或者m是0并且n是1；或者m是1并且n是0。
16.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中在式(II)中，所述部分是
17.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中L2是直接键、-C(O)-、*1-NRc-C(O)-*2、*1-C(O)-NRc-*2、*1-CRdRe-NRc-C(O)-*2、*1-NRc-C(O)-CRdRe-*2或-NRc-，其中Rc、Rd和Re各自独立地是氢或C1-6烷基，并且其中所述符号*2是指附接至式(I)中的环B的位置并且所述符号*1是指与环B相对的位置。
18.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中L2是直接键、-C(O)-、*1-NH-C(O)-*2、*1-C(O)-NH-*2、*1-CH2-NH-C(O)-*2或-NH-，其中所述符号*2是指附接至式(I)中的环B的位置并且所述符号*1是指与环B相对的位置；优选L...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式(ia)的化合物
2.根据权利要求1所述的化合物，其中环a是苯并稠合杂环基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中环a是苯并稠合杂环基，其选自吲哚啉基、异吲哚啉基、苯并吡喃基、二氢噻唑并嘧啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噁嗪基、二氢苯并咪唑基、四氢苯并噻吩基、四氢苯并呋喃基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二氧烯基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、八氢苯并吡喃基、二氢苯并二氧杂环己烯基、二氢苯并氧杂环丁烷基、二氢苯并二氧杂环庚烯基、二氢噻吩并二氧杂环己烯基、二氢苯并氧氮杂卓基、四氢苯并氧氮杂卓基、二氢苯并氮杂卓基、四氢苯并氮杂卓基、异苯并二氢吡喃基或苯并二氢吡喃基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中环a是苯并二氧杂环戊烯基或二氢苯并呋喃基，优选苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基或2,3-二氢苯并呋喃-6-基，其中各自是未经取代的或被一个或两个卤素取代。
5.一种式(i)或(ii)的化合物
6.根据权利要求5所述的化合物，其中环a是苯基、单环5至9元杂芳基、双环7至12元杂芳基、单环5至9元杂环基、双环7至12元杂环基、单环3至8元环烷基或双环7至12元环烷基，其中各自是未经取代的或被一个或两个选自卤素、氰基、c1-6烷基或卤代c1-6烷基的取代基取代。
7.根据权利要求5所述的化合物，其中
8.根据权利要求5所述的化合物，其中所述部分是4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-氰基苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、5-氯-1h-吲哚-2-基、1h-吲哚-2-基、5-氟-1h-吲哚-2-基、5-氟-1h-吲哚-3-基、1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基、1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基、1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基、2,3-二氢苯并呋喃-6-基、5-氯-1h-苯并[d]咪唑-2-基、2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基或5-溴-2,3-二氢-1h-茚-2-基；优选所述部分是4-溴苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、5-氯-1h-吲哚-2-基、5-氟-1h-吲哚-2-基、2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基或2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基。
9.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中l1是直接键、c1-6亚烷基、c2-6亚烯基或c3-6亚环烷基；优选地，l1是直接键、-ch2-ch2-、-ch＝ch-或更优选地，l1是直接键或-ch＝ch-。
10.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中x是cra或n并且y是crb或n，其中ra和rb各自独立地是氢、卤素、羟基或c1-6烷基。
11.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中m是1并且n是1；或者m是2并且n是1；或者m是1并且n是2；或者m是0并且n是0；或者m是0并且n是1；或者m是1并且n是0。
12.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中x是n并且y是n；以及m是1并且n是1。
13.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中所述部分是其中所述符号**是指附接至式(i)中的l2的位置并且所述符号*是指与l2相对的位置；优选地，所述部分是
14.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中附接到环中相同碳原子上的两个r3形成螺c3-c6碳环。
15.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中在式(ii)中，x是n并且y是n；以及m是1并且n是1；或者m是2并且n是1；或者m是1并且n是2；或者m是0并且n是0；或者m是0并且n是1；或者m是1并且n是0。
16.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中在式(ii)中，所述部分是
17.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中l2是直接键、-c(o)-、*1-nrc-c(o)-*2、*1-c(o)-nrc-*2、*1-crdre-nrc-c(o)-*2、*1-nrc-c...
【专利技术属性】
技术研发人员：席建备，范国煌，王建飞，
申请(专利权)人：南京艾美斐生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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