一种R-N-甲基-2-(2-羟乙基)吡咯烷的合成方法及应用技术

本发明专利技术属于药物中间体领域，具体涉及一种R‑N‑甲基‑2‑(2‑羟乙基)吡咯烷的合成方法及应用。包括如下步骤：以手性(R)‑脯氨醇为起始原料，制备(R)‑N‑甲基脯氨醇；对(R)‑N‑甲基脯氨醇进行羟基保护；用(R)‑N‑甲基脯氨醇羟基保护物与氰基试剂‑亚铁氰化钾反应；水解酸化，再和醇反应酯化得到(R)‑2‑(1‑甲基吡咯烷)乙酸甲酯；还原得到R‑N‑甲基‑2‑(2‑羟乙基)吡咯烷。相对于现有技术，本发明专利技术的有益效果为：合成方法的产物收率高、所得产物光学纯度高且稳定性好。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物中间体领域，具体涉及一种r-n-甲基-2-(2-羟乙基)吡咯烷的合成方法及应用。

技术介绍

1、富马酸氯马斯汀(clemastine fumarate)是瑞士sandoz公司上世纪六十年代开发成功的抗组胺药，其后在美国、日本、德国等陆续投放市场。该药是典型的第二代h1受体拮抗剂，临床上用于治疗各种过敏性疾病，是目前世界上公认的最好的抗组胺药之一。富马酸氯马斯汀抗组胺药具有速效、长效、高效、安全可靠的特点，治疗由组胺引起的各种过敏性疾病，具有极强的hl受体拮抗作用，能阻断组胺与hl受体结合，减少毛细血管的渗透性，从而抑制其引起的过敏反应。治疗过敏性鼻炎总有效率98％，治疗慢性荨麻疹荨治愈率61.3％。氯马斯汀不仅对嗜碱粒细胞和肺组织所释放的组织胺有对抗作用，而且在高浓度时对细胞毒素也有一定的对抗作用，该药对过敏性疾病具有多方面的治疗作用。

2、富马酸氯马斯汀是一种手性药物，具有两个手性中间体。文献报道的传统合成方法大多是在合成消旋氯马斯汀后再成盐拆分，多次精制造成生产成本增加和原材料浪费。因而采用手性合成富马酸氯马斯汀的方法成为本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种R-N-甲基-2-(2-羟乙基)吡咯烷的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的一种R-N-甲基-2-(2-羟乙基)吡咯烷的合成方法，其特征在于，步骤a)中，将手性(R)-脯氨醇、盐、甲基化试剂混合，采用金属作为活化剂，常温下完成甲基化反应；所述的盐为酸性盐或含水结晶盐；所述的金属包括Zn。

3.根据权利要求2所述的一种R-N-甲基-2-(2-羟乙基)吡咯烷的合成方法，其特征在于，步骤a)中，盐相对于(R)-脯氨醇的摩尔比例为1.5～4.0或1.8～2.2；所述的甲基化试剂相对于手性(R)-脯氨醇的摩尔比例为1.0～2.0或1.2～1...

【技术特征摘要】

1.一种r-n-甲基-2-(2-羟乙基)吡咯烷的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的一种r-n-甲基-2-(2-羟乙基)吡咯烷的合成方法，其特征在于，步骤a)中，将手性(r)-脯氨醇、盐、甲基化试剂混合，采用金属作为活化剂，常温下完成甲基化反应；所述的盐为酸性盐或含水结晶盐；所述的金属包括zn。

3.根据权利要求2所述的一种r-n-甲基-2-(2-羟乙基)吡咯烷的合成方法，其特征在于，步骤a)中，盐相对于(r)-脯氨醇的摩尔比例为1.5～4.0或1.8～2.2；所述的甲基化试剂相对于手性(r)-脯氨醇的摩尔比例为1.0～2.0或1.2～1.6。

4.根据权利要求2所述的一种r-n-甲基-2-(2-羟乙基)吡咯烷的合成方法，其特征在于，步骤a)中，所述的盐包括nh4cl、(nh4)2so4、nah2po4、na2hpo4；所述的甲基化试剂包括甲醛类试剂；甲醛类试剂包括甲醛水溶液、多聚甲醛或三聚甲醛。

5.根据权利要求1所述的一种r-n-甲基-2-(2-羟乙基)吡咯烷的合成方法，其特征在于，步骤b)中，采用羟基保护剂对(r)-n-甲基脯氨醇进行羟基保护，羟基保护剂包括甲烷磺酰氯或对甲苯磺酰氯，羟基保护剂相对于(r)-n-甲基脯氨醇的摩尔比例为1.0～2.0或1.2～1.6。

6.根据权利要求1所述的一种r-n-甲基-2-(2-羟乙基)吡咯烷的合成方法，其特征在于，步骤c)中，亚铁氰化钾相对于(r)-n-甲基脯氨醇羟基保护物的摩尔比例为0.1～1.0或0.3～...

【专利技术属性】
技术研发人员：季浩，陈胜，阚建伟，
申请(专利权)人：济宁晟泰药业有限公司，
类型：发明
国别省市：