具有降低的脱靶效应的经修饰的小干扰RNA分子制造技术

一种用于减少脱靶效应的经修饰的小干扰RNA(siRNA)分子以及其方法和用途，所述经修饰的siRNA分子在反义链中包括硫代磷酸酯(PS)核苷酸间连接。所述siRNA以高特异性和沉默效率靶向缺氧诱导因子1亚基α(HIF1α)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】

技术介绍

1、rna干扰(rnai)是由小干扰rna(sirna)介导的序列特异性转录后基因沉默的过程。对影响rnai以使靶基因的表达特异性沉默的能力给予了相当大的关注，以实现期望的治疗效果。

2、sirna治疗面临的挑战是巨大的。这是因为sirna的固有特性，如聚阴离子性、易受核酸酶切割，由于细胞摄取差和清除快而使临床应用困难。另外，由于有害的蛋白质结合或mrna的错误靶向而产生的脱靶效应可以进一步限制sirna疗法。

3、因此，越来越需要开发脱靶效应大大降低的强效sirna。

技术实现思路

1、本公开至少部分地基于显示出降低的脱靶效应的经修饰的小干扰rna(sirna)分子的开发。因此，本文提供了具有降低的脱靶效应的经修饰的sirna以及其用于使靶基因(例如，与疾病或病症相关的基因)沉默的用途。

2、在一些方面，本公开提供了一种经修饰的小干扰rna(sirna)分子，其包括有义链和反义链。所述反义链包括位置5和6处的核苷酸之间和/或位置6和7处的核苷酸之间的硫代磷酸酯本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种经修饰的小干扰RNA(siRNA)分子，其包括有义链和反义链，其中所述反义链包括位置5和6处的核苷酸之间和/或位置6和7处的核苷酸之间的硫代磷酸酯(PS)核苷酸间连接，并且其中与在位置5和6处的核苷酸之间以及在位置6和7处的核苷酸之间不具有PS核苷酸间连接的siRNA对应物相比，所述经修饰的siRNA具有降低的脱靶效应。

2.根据权利要求1所述的经修饰的siRNA分子，其中所述反义链进一步包括位置1和2处的核苷酸之间和/或位置2和3处的核苷酸之间的PS核苷酸间连接。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的经修饰的siRNA分子，其中所述反义链的长度是19个至...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

1.一种经修饰的小干扰rna(sirna)分子，其包括有义链和反义链，其中所述反义链包括位置5和6处的核苷酸之间和/或位置6和7处的核苷酸之间的硫代磷酸酯(ps)核苷酸间连接，并且其中与在位置5和6处的核苷酸之间以及在位置6和7处的核苷酸之间不具有ps核苷酸间连接的sirna对应物相比，所述经修饰的sirna具有降低的脱靶效应。

2.根据权利要求1所述的经修饰的sirna分子，其中所述反义链进一步包括位置1和2处的核苷酸之间和/或位置2和3处的核苷酸之间的ps核苷酸间连接。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的经修饰的sirna分子，其中所述反义链的长度是19个至25个核苷酸。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的经修饰的sirna分子，其中所述反义链进一步包括3'端处的第一核苷酸与第二核苷酸之间和/或3'端处的第二核苷酸与第三核苷酸之间的ps核苷酸间连接。

5.根据权利要求3所述的经修饰的sirna分子，其中所述反义链的长度是21个核苷酸。

6.根据权利要求5所述的经修饰的sirna，其中所述反义链进一步包括位置19和20处的核苷酸之间和/或位置20和21处的核苷酸之间的ps核苷酸间连接。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的经修饰的sirna分子，其中所述经修饰的sirna分子使致病基因的表达沉默，所述致病基因任选地是细菌基因、病毒基因或真菌基因。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的经修饰的sirna分子，其中所述经修饰的sirna分子使疾病基因的表达沉默。

9.根据权利要求8所述的经修饰的sirna分子，其中所述疾病基因涉及癌症、纤维化、代谢性疾病、心血管疾病、免疫性疾病或遗传病症。

10.根据权利要求9所述的经修饰的sirna分子，其中所述疾病基因涉及癌症，任选地其中所述疾病基因选自由以下组成的组：hif1a、hif2、igf1r、vegf、ereg、kras、alk、braf、nras、stat3、cdh2、kifl1、pik3ca、src、ras、raf和tp53。

11.根据权利要求9所述的经修饰的sirna分子，其中所述疾病基因涉及纤维化，任选地其中所述疾病基因选自由以下组成的组：hif1a、hif1b、hif2、tgf-β1和ctgf。

12.根据权利要求9所述的经修饰的sirna分子，其中所述疾病基因涉及代谢性疾病或心血管疾病，任选地其中所述疾病基因选自由以下组成的组：agt、apoc-iii和apob。

13.根据权利要求9所述的经修饰的sirna分子，其中所述疾病基因涉及免疫性疾病，任选地其中所述疾病基因选自由以下组成的组：gata-3、ccr3、tgf-β1、il-6、tnf-α、ifn-γ、il-1β、ccl2和ccl10。

14.根据权利要求9所述的经修饰的sirna分子，其中所述疾病基因涉及遗传病症，任选地其中所述疾病基因是apob或pcsk9。

15.根据权利要求1至14中任一项所述的经修饰的sirna...

【专利技术属性】
技术研发人员：张翼中，杨奇凡，陈怀懿，杨家俊，
申请(专利权)人：中天上海生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：