【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本文提供了用于治疗多囊性肾病的组合物和方法。
技术介绍
1、多囊性肾病的特征在于肾脏中累积有大量充满流体的囊肿。这些囊肿内衬有单层的上皮细胞，称为囊肿上皮。随着时间推移，由于细胞增殖增多并且囊肿上皮主动分泌流体，囊肿的大小增加。增大的囊肿压迫周围的正常组织，导致肾功能下降。所述疾病最终进展成终末期肾病，需要透析或肾移植。在此阶段，囊肿可被含有萎缩小管的纤维化区域包围。多囊性肾病也可导致在肝脏和体内其他部位发生囊肿。
2、多种遗传病症可导致多囊性肾病(pkd)。各种pkd形式通过遗传方式区分，例如常染色体显性或常染色体隐性遗传；肾外器官受累和表型呈现；终末期肾病的发病年龄，例如出生时、儿童期或成年期；以及与所述疾病相关的潜在遗传突变。例如，参见kurschat等人，2014,nature reviews nephrology,10：687-699。
技术实现思路
1、实施方案1.一种包含经修饰的寡核苷酸的化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸在5'至3'方向上具有以下结构：
2、(n”)p-(n)r-(n')q
3、其中每个n”独立地为经修饰或未经修饰的核苷；
4、p为0至14；其中如果p不为0，则(n”)p的核碱基序列与mir-17的核碱基序列的等长部分互补；
5、(n)r的每个n独立地为经修饰或未经修饰的核苷酸，并且(n)r的核碱基序列为5'-agcacuuu-3'；
6、n'为包含经修饰的糖部分的核苷；
<...【技术保护点】
1.一种包含经修饰的寡核苷酸的化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸在5'至3'方向上具有以下结构：
2.如权利要求1所述的化合物，其中(N)r的结构为：
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中至少一个核苷间键联为硫代磷酸酯核苷间键联。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中每个核苷间键联为硫代磷酸酯核苷间键联。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中q为1。
6.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中q为0。
7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中p为0。
8.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中p选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14。
9.如权利要求8所述的化合物，其中(N”)p的核碱基序列与miR-17的核碱基序列(SEQ IDNO:1)具有不超过一个错配。
10.如权利要求8所述的化合物，其中(N”)p的核碱基序列与miR-17的核碱基序列(SEQID NO:1)没有错配。
11.如权利要求8、
12.如权利要求1至5或7至11中任一项所述的化合物，其中N'的核碱基为在6位不具有氢键受体的嘌呤核碱基。
13.如权利要求12所述的化合物，其中N'的核碱基选自腺苷、2-氨基嘌呤、2,6-二氨基嘌呤和异鸟苷。
14.如权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中N'的所述糖部分不为2'-O-甲基糖。
15.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中N'的所述糖部分为2'-O-甲氧基乙基糖或S-cEt糖。
16.如权利要求2所述的化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸的结构为5'-ASGSCMAFCFUFUMUSAS-3'，其中每个胞嘧啶为非甲基化胞嘧啶。
17.如权利要求2所述的化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸的结构为5'-ASGSCMAFCFUFUMUSUS-3'，其中每个胞嘧啶为非甲基化胞嘧啶。
18.如权利要求2所述的化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸的结构为5'-ASGSCMAFCFUFUMUSCS-3'，其中每个胞嘧啶为非甲基化胞嘧啶。
19.如权利要求2所述的化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸的结构为5'-ASGSCMAFCFUFUMUS-3'，其中每个胞嘧啶为非甲基化胞嘧啶。
20.如权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中所述化合物由所述经修饰的寡核苷酸组成。
21.如权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中所述药学上可接受的盐为钠盐。
22.一种经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸具有如下结构：
23.如权利要求22所述的经修饰的寡核苷酸，其中B选自腺苷、2-氨基嘌呤、2,6-二氨基嘌呤和异鸟苷。
24.如权利要求22或23所述的经修饰的寡核苷酸，其中所述药学上可接受的盐为钠盐。
25.一种经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸具有如下结构：
26.如权利要求25所述的经修饰的寡核苷酸，其中B选自腺苷、2-氨基嘌呤、2,6-二氨基嘌呤和异鸟苷。
27.一种经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸具有如下结构：
28.如权利要求27所述的经修饰的寡核苷酸，其中所述药学上可接受的盐为钠盐。
29.一种经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸具有如下结构：
30.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1至21中任一项所述的化合物或权利要求22至29中任一项所述的经修饰的寡核苷酸以及药学上可接受的稀释剂。
31.如权利要求30所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的稀释剂为水溶液。
32.如权利要求31所述的药物组合物，其中所述水溶液为盐水溶液。
33.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1至21中任一项所述的化合物或权利要求22至29中任一项所述的经修饰的寡核苷酸，其为冻干组合物。
34.一种药物组合物，所述药物组合物基本上由在盐水溶液...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种包含经修饰的寡核苷酸的化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸在5'至3'方向上具有以下结构：
2.如权利要求1所述的化合物，其中(n)r的结构为：
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中至少一个核苷间键联为硫代磷酸酯核苷间键联。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中每个核苷间键联为硫代磷酸酯核苷间键联。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中q为1。
6.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中q为0。
7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中p为0。
8.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中p选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14。
9.如权利要求8所述的化合物，其中(n”)p的核碱基序列与mir-17的核碱基序列(seq idno:1)具有不超过一个错配。
10.如权利要求8所述的化合物，其中(n”)p的核碱基序列与mir-17的核碱基序列(seqid no:1)没有错配。
11.如权利要求8、9或10中任一项所述的化合物，其中(n”)p的核碱基序列选自cuaccugcacugua(seq id no:7)、cuaccugcacugu(seq id no:8)、cuaccugcacug(seq idno:9)、cuaccugcacu(seq id no:10)、cuaccugcac(seq id no:11)、cuaccugca、cuaccugc、cuaccug、cuaccu、cuacc、cuac、cua、cu和c。
12.如权利要求1至5或7至11中任一项所述的化合物，其中n'的核碱基为在6位不具有氢键受体的嘌呤核碱基。
13.如权利要求12所述的化合物，其中n'的核碱基选自腺苷、2-氨基嘌呤、2,6-二氨基嘌呤和异鸟苷。
14.如权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中n'的所述糖部分不为2'-o-甲基糖。
15.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中n'的所述糖部分为2'-o-甲氧基乙基糖或s-cet糖。
16.如权利要求2所述的化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸的结构为5'-asgscmafcfufumusas-3'，其中每个胞嘧啶为非甲基化胞嘧啶。
17.如权利要求2所述的化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸的结构为5'-asgscmafcfufumusus-3'，其中每个胞嘧啶为非甲基化胞嘧啶。
18.如权利要求2所述的化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸的结构为5'-asgscmafcfufumuscs-3'，其中每个胞嘧啶为非甲基化胞嘧啶。
19.如权利要求2所述的化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸的结构为5'-asgscmafcfufumus-3'，其中每个胞嘧啶为非甲基化胞嘧啶。
20.如权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中所述化合物由所述经修饰的寡核苷酸组成。
21.如权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中所述药学上可接受的盐为钠盐。
22.一种经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸具有如下结构：
23.如权利要求22所述的经修饰的寡核苷酸，其中b选自腺苷、2-氨基嘌呤、2,6-二氨基嘌呤和异鸟苷。
24.如权利要求22或23所述的经修饰的寡核苷酸，其中所述药学上可接受的盐为钠盐。
25.一种经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸具有如下结构：
26.如权利要求25所述的经修饰的寡核苷酸，其中b选自腺苷、2-氨基嘌呤、2,6-二氨基嘌呤和异鸟苷。
27.一种经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸具有如下结构：
28.如权利要求27所述的经修饰的寡核苷酸，其中所述药学上可接受的盐为钠盐。
29.一种经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸具有如下结构：
30.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1至21中任一项所述的化合物或权利要求22至29中任一项所述的经修饰的寡核苷酸以及药学上可接受的稀释剂。
31.如权利要求30所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的稀释剂为水溶液。
32.如权利要求31所述的药物组合物，其中所述水溶液为盐水溶液。
33.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1至21中任一项所述的化合物或权利要求22至29中任一项所述的经修饰的寡核苷酸，其为冻干组合物。
34.一种药物组合物，所述药物组合物基本上由在盐水溶液中的权利要求1至21中任一项所述的化合物或权利要求22至29中任一项所述的经修饰的寡核苷酸组成。
35.一种用于抑制细胞中mir-17家族的一个或多个成员的活性的方法，所述方法包括使所述细胞与权利要求1至21中任一项所述的化合物或权利要求22至29中任一项所述的经修饰的寡核苷酸接触。
36.一种用于抑制受试者体内mir-17家族的一个或多个成员的活性的方法，所述方法包括向所述受试者施用权利要求1至21中任一项所述的化合物、权利要求22至29中任一项所述的经修饰的寡核苷酸或权利要求30至34中任一项所述的药物组合物。
37.如权利要求36所述的方法，其中所述受试者患有与mir-17相关的疾病。
38.一种治疗多囊性肾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用包含经修饰的寡核苷酸的化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸在5'至3'方向上具有以下结构：
39.如权利要求38所述的方法，其中(n)r的结构为：
40.如权利要求38或39所述的方法，其中至少一个核苷间键联为硫代磷酸酯核苷间键联。
41.如权利要求38至40中任一项所述的方法，其中每个核苷间键联为硫代磷酸酯核苷间键联。
42.如权利要求38至41中任一项所述的方法，其中q为1。
43.如权利要求38至41中任一项所述的方法，其中q为0。
44.如权利要求38至43中任一项所述的方法，其中p为0。
45.如权利要求38至43中任一项所述的方法，其中p选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14。
46.如权利要求45所述的方法，其中(n”)p的核碱基序列与mir-17的核碱基序列(seq idno:1)具有不超过一个错配。
47.如权利要求45所述的化合物，其中(n”)p的核碱基序列与mir-17的核碱基序列(seqid no:1)没有错配。
48.如权利要求47所述的化合物，其中(n”)p的核碱基序列选自cuaccugcacugua(seq idno:7)、cuaccugcacugu(seq id no:8)、cuaccugcacug(seq id no:9)、cuaccugcacu(seq idno:10)、cuaccugcac(seq id no:11)、cuaccugca、cuaccugc、cuaccug、cuaccu、cuacc、cuac、cua、cu和c。
49.如权利要求38至42或44至48中任一项所述的方法，其中n'的核碱基为在6位不具有氢键受体的嘌呤核碱基。
50.如权利要求49所述的方法，其中n'的核碱基选自腺苷、2-氨基嘌呤、2,6-二氨...
【专利技术属性】
技术研发人员：D·德林金，G·A·肯伯格，E·C·Y·李，
申请(专利权)人：莱古路斯治疗法股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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