【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本文提供了用于抑制微小rna活性的组合物和方法。
技术介绍
1、rna功能的治疗性调节策略通常采用反义寡核苷酸的使用，所述寡核苷酸经设计以通过沃森-克里克碱基配对(watson-crick base pairing)与rna靶标结合，并且一旦与所述靶标结合，即可调节其功能。此类反义寡核苷酸经过化学修饰以赋予寡核苷酸所需的药物动力学和药效学性质。经修饰的寡核苷酸可以通过多种机制调节靶rna，包括涉及经修饰的寡核苷酸与靶rna结合并干扰其功能而不促进rna降解的机制(例如，空间位阻)，以及通过例如rnaseh或argonaute 2的酶的活性使经修饰的寡核苷酸结合后促进rna降解的机制。可以选择多种类型的rna作为经修饰的寡核苷酸的靶标，包括信使rna、前信使rna和非编码rna如微小rna。
2、微小rna(microrna/microrna)，也称为“成熟微小rna”，是在植物和动物基因组中编码的小型(长度为大约18-24个核苷酸)非编码rna分子。在某些情况下，高度保守的内源表达的微小rna通过与特定mrna的3'-非翻译区(3'-utr)结合来调节基因的表达。已在植物和动物中鉴定出超过1000种不同的微小rna。某些成熟的微小rna似乎源自长度通常为数百个核苷酸的长的内源性初级微小rna转录本(也称为pri-microrna、pri-mir、pri-mir或pri-pre-microrna)(lee等人，embo j.,2002,21(17),4663-4670)。
技术实现思路>
1、实施方案1.一种包含经修饰的寡核苷酸的化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸在5'至3'方向上具有以下结构：
2、(n)p-(n”)-(n')q
3、p为7至24；
4、q为0或1；
5、(n)p的每个n独立地包含经修饰的糖部分或未经修饰的糖部分，并且(n)p的核碱基序列与微小rna的等长部分互补，其中(i)所述微小rna的1位核碱基为尿嘧啶核碱基和/或胞嘧啶核碱基；(ii)所述微小rna的2位核碱基为尿嘧啶核碱基和/或胞嘧啶核碱基；或(iii)所述微小rna的1位核碱基为尿嘧啶和/或胞嘧啶核碱基并且所述微小rna的2位核碱基为尿嘧啶核碱基和/或胞嘧啶核碱基；
6、n”为包含经修饰的糖部分或未经修饰的糖部分的核苷，并且n”的核碱基与所述微小rna的2位相对；
7、其中如果q为1，则n'为包含经修饰的糖部分或未经修饰的糖部分的核苷，并且n'的核碱基与所述微小rna的1位相对，
8、其中如果q为0，则n”的核碱基为尿嘧啶核碱基、胞嘧啶核碱基或嘌呤核碱基，条件是所述嘌呤核碱基在6位不具有氢键受体，
9、其中如果q为1，则n'和n”中的至少一个核碱基为尿嘧啶核碱基、胞嘧啶核碱基或嘌呤核碱基，条件是所述嘌呤核碱基在6位不具有氢键受体；
10、或其药学上可接受的盐。
11、实施方案2.如实施方案1所述的化合物，其中所述微小rna的所述1位核碱基为尿嘧啶核碱基，q为1，并且n'为尿嘧啶核碱基、胞嘧啶核碱基或嘌呤核碱基，条件是所述嘌呤核碱基在6位不具有氢键受体。
12、实施方案3.如实施方案1或实施方案2所述的化合物，其中所述微小rna的所述2位核碱基为尿嘧啶核碱基，并且n”为尿嘧啶核碱基、胞嘧啶核碱基或嘌呤核碱基，条件是所述嘌呤核碱基在6位不具有氢键受体。
13、实施方案4.如实施方案1或实施方案2所述的化合物，其中所述微小rna的所述2位核碱基为胞嘧啶核碱基，并且n”为尿嘧啶核碱基、胞嘧啶核碱基或嘌呤核碱基，条件是所述嘌呤核碱基在6位不具有氢键受体。
14、实施方案5.如实施方案3或实施方案4所述的化合物，其中q为0。
15、实施方案6.如实施方案1所述的化合物，其中所述微小rna的所述1位核碱基为胞嘧啶核碱基，q为1，并且n'为尿嘧啶核碱基、胞嘧啶核碱基或嘌呤核碱基，条件是所述嘌呤核碱基在6位不具有氢键受体。
16、实施方案7.如实施方案1或实施方案6所述的化合物，其中所述微小rna的所述2位核碱基为胞嘧啶核碱基并且n”为尿嘧啶核碱基、胞嘧啶核碱基或嘌呤核碱基，条件是所述嘌呤核碱基在6位不具有氢键受体。
17、实施方案8.如实施方案1或实施方案6所述的化合物，其中所述微小rna的所述2位核碱基为尿嘧啶核碱基并且n”为尿嘧啶核碱基、胞嘧啶核碱基或嘌呤核碱基，条件是所述嘌呤核碱基在6位不具有氢键受体。
18、实施方案9.如实施方案7或实施方案8所述的化合物，其中q为0。
19、实施方案10.如实施方案1、3至5和7至9中任一项所述的化合物，其中n”的所述核碱基为在6位不具有氢键受体的嘌呤核碱基。
20、实施方案11.如实施方案10所述的化合物，其中n”的所述核碱基选自腺苷、2-氨基嘌呤、2,6-二氨基嘌呤和异鸟苷。
21、实施方案12.如实施方案1至11中任一项所述的化合物，其中n”的所述糖部分不为2'-o-甲基糖。
22、实施方案13.如实施方案1至11中任一项所述的化合物，其中n”的所述糖部分为2'-o-甲氧基乙基糖或s-cet糖。
23、实施方案14.如实施方案1至4、6至8和10至13中任一项所述的化合物，其中n'的所述核碱基为在6位不具有氢键受体的嘌呤核碱基。
24、实施方案15.如实施方案14所述的化合物，其中n'的所述核碱基选自腺苷、2-氨基嘌呤、2,6-二氨基嘌呤和异鸟苷。
25、实施方案16.如实施方案1至4、6至8和10至15中任一项所述的化合物，其中n'的所述糖部分不为2'-o-甲基糖。
26、实施方案17.如实施方案1至4、6至8和10至15中任一项所述的化合物，其中n'的所述糖部分为2'-o-甲氧基乙基糖或s-cet糖。
27、实施方案18.如实施方案1至17中任一项所述的化合物，其中至少一个核苷间键联为硫代磷酸酯核苷间键联。
28、实施方案19.如实施方案18所述的化合物，其中每个核苷间键联为硫代磷酸酯核苷间键联。
29、实施方案20.如实施方案1至19中任一项所述的化合物，其中p为7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24。
30、实施方案21.如实施方案1至20中任一项所述的化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸的核碱基序列与所述微小rna的核碱基序列至少90％、至少95％或100％互补。
31、实施方案22.如实施方案1至20中任一项所述的化合物，其中所述化合物由所述经修饰的寡核苷酸组成。
32、实施方案23.如实施方案1至22中任一项所述的化合物，其中所述药学上可接受的盐为钠盐。
33、实施方案24.一种药物组合物，所述药物组合物包含实施方案1至23中任一项所述的化合物本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种包含经修饰的寡核苷酸的化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸在5'至3'方向上具有以下结构：
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述微小RNA的所述1位核碱基为尿嘧啶核碱基，q为1，并且N'为尿嘧啶核碱基、胞嘧啶核碱基或嘌呤核碱基，条件是所述嘌呤核碱基在6位不具有氢键受体。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中所述微小RNA的所述2位核碱基为尿嘧啶核碱基，并且N”为尿嘧啶核碱基、胞嘧啶核碱基或嘌呤核碱基，条件是所述嘌呤核碱基在6位不具有氢键受体。
4.如权利要求1或2所述的化合物，其中所述微小RNA的所述2位核碱基为胞嘧啶核碱基，并且N”为尿嘧啶核碱基、胞嘧啶核碱基或嘌呤核碱基，条件是所述嘌呤核碱基在6位不具有氢键受体。
5.如权利要求3或权利要求4所述的化合物，其中q为0。
6.如权利要求1所述的化合物，其中所述微小RNA的所述1位核碱基为胞嘧啶核碱基，q为1，并且N'为尿嘧啶核碱基、胞嘧啶核碱基或嘌呤核碱基，条件是所述嘌呤核碱基在6位不具有氢键受体。
7.如权利要求1或6所述的化合物，其中所述微小RN
8.如权利要求1或6所述的化合物，其中所述微小RNA的所述2位核碱基为尿嘧啶核碱基并且N”为尿嘧啶核碱基、胞嘧啶核碱基或嘌呤核碱基，条件是所述嘌呤核碱基在6位不具有氢键受体。
9.如权利要求7或权利要求8所述的化合物，其中q为0。
10.如权利要求1、3-5和7-9中任一项所述的化合物，其中N”的所述核碱基为在6位不具有氢键受体的嘌呤核碱基。
11.如权利要求10所述的化合物，其中N”的所述核碱基选自腺苷、2-氨基嘌呤、2,6-二氨基嘌呤和异鸟苷。
12.如权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中N”的所述糖部分不为2'-O-甲基糖。
13.如权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中N”的所述糖部分为2'-O-甲氧基乙基糖或S-cEt糖。
14.如权利要求1-4、6-8和10-13中任一项所述的化合物，其中N'的所述核碱基为在6位不具有氢键受体的嘌呤核碱基。
15.如权利要求14所述的化合物，其中N'的所述核碱基选自腺苷、2-氨基嘌呤、2,6-二氨基嘌呤和异鸟苷。
16.如权利要求1-4、6-8和10-15中任一项所述的化合物，其中N'的所述糖部分不为2'-O-甲基糖。
17.如权利要求1-4、6-8和10-15中任一项所述的化合物，其中N'的所述糖部分为2'-O-甲氧基乙基糖或S-cEt糖。
18.如权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中至少一个核苷间键联为硫代磷酸酯核苷间键联。
19.如权利要求18所述的化合物，其中每个核苷间键联为硫代磷酸酯核苷间键联。
20.如权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中p为7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24。
21.如权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸的核碱基序列与所述微小RNA的核碱基序列至少90％、至少95％或100％互补。
22.如权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中所述化合物由所述经修饰的寡核苷酸组成。
23.如权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中所述药学上可接受的盐为钠盐。
24.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1至23中任一项所述的化合物和药学上可接受的稀释剂。
25.如权利要求24所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的稀释剂为水溶液。
26.如权利要求25所述的药物组合物，其中所述水溶液为盐水溶液。
27.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1至23中任一项所述的化合物，其为冻干组合物。
28.一种药物组合物，所述药物组合物基本上由在盐水溶液中的权利要求1至23中任一项所述的化合物组成。
29.一种用于抑制细胞中的微小RNA活性的方法，所述方法包括使所述细胞与权利要求1至23中任一项所述的化合物接触。
30.一种用于抑制受试者体内的微小RNA活性的方法，所述方法包括向所述受试者施用权利要求1至23中任一项所述的化合物或权利要求24至28中任一项所述的药物组合物。
31.如权利要求30所述的方法，其中所述受试者患有与所述微小RNA相关的疾病。
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【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种包含经修饰的寡核苷酸的化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸在5'至3'方向上具有以下结构：
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述微小rna的所述1位核碱基为尿嘧啶核碱基，q为1，并且n'为尿嘧啶核碱基、胞嘧啶核碱基或嘌呤核碱基，条件是所述嘌呤核碱基在6位不具有氢键受体。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中所述微小rna的所述2位核碱基为尿嘧啶核碱基，并且n”为尿嘧啶核碱基、胞嘧啶核碱基或嘌呤核碱基，条件是所述嘌呤核碱基在6位不具有氢键受体。
4.如权利要求1或2所述的化合物，其中所述微小rna的所述2位核碱基为胞嘧啶核碱基，并且n”为尿嘧啶核碱基、胞嘧啶核碱基或嘌呤核碱基，条件是所述嘌呤核碱基在6位不具有氢键受体。
5.如权利要求3或权利要求4所述的化合物，其中q为0。
6.如权利要求1所述的化合物，其中所述微小rna的所述1位核碱基为胞嘧啶核碱基，q为1，并且n'为尿嘧啶核碱基、胞嘧啶核碱基或嘌呤核碱基，条件是所述嘌呤核碱基在6位不具有氢键受体。
7.如权利要求1或6所述的化合物，其中所述微小rna的所述2位核碱基为胞嘧啶核碱基并且n”为尿嘧啶核碱基、胞嘧啶核碱基或嘌呤核碱基，条件是所述嘌呤核碱基在6位不具有氢键受体。
8.如权利要求1或6所述的化合物，其中所述微小rna的所述2位核碱基为尿嘧啶核碱基并且n”为尿嘧啶核碱基、胞嘧啶核碱基或嘌呤核碱基，条件是所述嘌呤核碱基在6位不具有氢键受体。
9.如权利要求7或权利要求8所述的化合物，其中q为0。
10.如权利要求1、3-5和7-9中任一项所述的化合物，其中n”的所述核碱基为在6位不具有氢键受体的嘌呤核碱基。
11.如权利要求10所述的化合物，其中n”的所述核碱基选自腺苷、2-氨基嘌呤、2,6-二氨基嘌呤和异鸟苷。
12.如权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中n”的所述糖部分不为2'-o-甲基糖。
13.如权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中n”的所述糖部分为2'-o-甲氧基乙基糖或s-cet糖。
14.如权利要求1-4、6-8和10-13中任一项所述的化合物，其中n'的所述核碱基为在6位不具有氢键受体的嘌呤核碱基。
15.如权利要求14所述的化合物，其中n'的所述核碱基选自腺苷、2-氨基嘌呤、2,6-二氨基嘌呤和异鸟苷。
16.如权利要求1-4、6-...
【专利技术属性】
技术研发人员：D·德林金，G·A·肯伯格，E·C·Y·李，
申请(专利权)人：莱古路斯治疗法股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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