一种高纯度阿达帕林中间体6-(对甲苯磺酰氧基)-2-萘酸酯的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种高纯度阿达帕林中间体6‑(对甲苯磺酰氧基)‑2‑萘酸酯的制备方法，步骤为：先以6‑羟基‑2‑萘甲酸为原料，在酸和醇条件下进行酯化反应，反应结束后加水析晶，再以混合溶剂进行重结晶得到中间体6‑羟基‑2‑萘酸酯，中间体进一步在有机溶剂和碱性条件下和TsCl进行酰化反应，反应结束后滴加醇类溶剂析晶制得目标产物。本发明专利技术的制备方法制备成本低、反应条件温和、操作安全，产品收率和纯度较高，且所用各个物料廉价易得，有利于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药中间体制备，尤其是涉及一种高纯度阿达帕林中间体6-(对甲苯磺酰氧基)-2-萘酸酯的制备方法。

技术介绍

1、阿达帕林(adapalene)，其化学名为6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸，是由法国高德美制药公司开发的抗粉刺药物，是第三代维a酸类药物。1996年首次在法国上市，于2000年7月得到美国fda批准，2000年11月在美国作为非处方药(otc)首次上市，其凝胶剂(0.1％)的商品名为“达芙文”。因其对受体的选择性强，不良反应小，治疗浓度低，在治疗痤疮过程中兼具抗炎作用，可有效改善皮炎性皮损，因而在临床上得到了广泛应用。

2、目前，关于阿达帕林的制备方法较多，但主要可归结为两种，一种是以原研专利us4717720为代表的格式法，另一种是以专利us7345189为代表的硼酯法，由于格式反应存在反应条件苛刻，放大风险高等不利于生产的因素，硼酯法逐渐成为生产阿达帕林的主流工艺，而硼酯法因中间体不同又大致可分为两种，具体路线如下：

3、

4、其中使用到的中间体6-(对甲苯磺酰氧基)-本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种高纯度阿达帕林中间体6-(对甲苯磺酰氧基)-2-萘酸酯的制备方法，其特征是，包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，步骤(1)中所述的酸为浓硫酸和/或对甲苯磺酸；酸的添加量为6-羟基-2-萘甲酸的0.5-2.5倍当量。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，步骤(1)中所述的醇为甲醇、乙醇中的一种；醇的添加量为6-羟基-2-萘甲酸的5-15倍体积。

4.根据权利要求1或2或3所述的制备方法，其特征是，步骤(1)中的酯化反应温度为60-80℃。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，步骤(1)中所述的混...

【技术特征摘要】

1.一种高纯度阿达帕林中间体6-(对甲苯磺酰氧基)-2-萘酸酯的制备方法，其特征是，包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，步骤(1)中所述的酸为浓硫酸和/或对甲苯磺酸；酸的添加量为6-羟基-2-萘甲酸的0.5-2.5倍当量。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，步骤(1)中所述的醇为甲醇、乙醇中的一种；醇的添加量为6-羟基-2-萘甲酸的5-15倍体积。

4.根据权利要求1或2或3所述的制备方法，其特征是，步骤(1)中的酯化反应温度为60-80℃。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，步骤(1)中所述的混合溶剂包括良溶剂和不良溶剂，所述的良溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、乙腈、四氢呋喃中的一种；良溶剂的添加量为粗品重量的2-5倍；所述的不良溶剂为正庚烷、正己烷、环己烷中的一种；不良溶剂的添加量为粗品重量的10-30倍。

...

【专利技术属性】
技术研发人员：闻鸣，陈泽，秦永忠，吴栋梁，
申请(专利权)人：杭州善礼生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：