【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药，涉及用于治疗代谢性疾病的化学药物，具体涉及甘草次酸-小檗碱衍生物及其在制备治疗代谢性疾病药物中的应用。
技术介绍
1、公开该
技术介绍
部分的信息仅仅旨在增加对本专利技术的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
2、目前代谢性疾病的治疗包括生活方式干预、均衡饮食、适当运动和使用药物。近年来，在使用双胍类药物、磺脲类药物、他汀类药物和糖皮质激素治疗代谢性疾病方面取得了相当大的进展。然而，由于这些药物的不良反应，如胃肠道不适、低血糖、肝功能障碍、肌痛、体重增加、心血管损害等，仍有一定的局限性。
3、小檗碱是一种重要的四元苄基异喹啉类生物碱，由于其副作用(例如胃肠道不适，恶心呕吐等)和较差的生物利用度限制了其在治疗代谢性疾病中的临床应用。
技术实现思路
1、为了解决现有技术的不足，本专利技术的目的是提供，甘草次酸-小檗碱衍生物及其在制备治疗代谢性疾病药物中的应用，本专利技术将具有广泛生物活性的甘草次酸与小檗碱结合起来，显著提高了小檗碱和甘草次酸单独使用时的生物利用度和活性，并对代谢性疾病尤其是糖尿病、高脂血症的治疗效果，从mmol级提升到nmol级，大大提高了小檗碱的临床用药的安全性。
2、为了实现上述目的，本专利技术的技术方案为：
3、第一方面，一种甘草次酸-小檗碱衍生物，其化学结构如式i所示，
4、
5、其中，n为1～6，为单键
6、在一些实施例中，为单键，r为羟基或r’为c1-c5的烷基。
7、在一些实施例中，为双键，r为o。
8、为单键时，可以为也可以为在一些实施例中，结构式为：
9、
10、在一些实施例中，r’为c1-c5的直链烷基。
11、在一些实施例中，r’为c1-c3的直链烷基。
12、在一些实施例中，r’为甲基。
13、在一些实施例中，n为1、3、4或6。
14、第二方面，一种甘草次酸-小檗碱衍生物的制备方法，包括按照如下反应路线获得式i所示化合物的步骤；
15、
16、其中，r、n分别如上所述。
17、在一些实施例中，檗碱(bbr)在强碱环境(如氢氧化钠、氢氧化钾等强碱的溶液)中与丙酮加成得到化合物1，化合物1与二碘代烷(i-ch2-(ch2)n-ch2-i，或i-ch2-ch2-(ch2)n-i)经亲核取代得到化合物2，化合物2与甘草次酸或其衍生物经亲核取代反应获得式i所示化合物。
18、在一种或多种实施例中，化合物1制备化合物2的亲核取代反应的条件为加热回流。具体地，采用的有机溶剂为乙腈。
19、在一种或多种实施例中，化合物2与甘草次酸或其衍生物制备式i所示化合物的亲核取代反应的条件为：在碱性条件下，室温搅拌反应。具体地，所述碱性条件可以由碳酸钾、碳酸铯等碱性化合物调节。具体地，采用的溶剂为n,n-二甲基甲酰胺。
20、在一些实施例中，具体反应路线如下：
21、
22、步骤a中，小檗碱(bbr)在强碱环境中与丙酮加成得到化合物1；所述强碱环境为氢氧化钠水溶液(5n)。
23、步骤b中，化合物1与相应的二碘代烷经亲核取代得到化合物2a-d；亲核取代反应在有机溶剂中进行；所述有机溶剂为乙腈；所述二碘代烷为1,3二碘丙烷，1,5二碘戊烷，1,6二碘己烷，1,8二碘辛烷等；所述反应条件为加热回流。
24、步骤c中，甘草次酸经乙酰化反应得到化合物3；乙酰化反应在乙酰化试剂、碱性条件下、有机溶剂中进行；所述乙酰化试剂为乙酸酐；所述碱性条件、有机溶剂为吡啶。
25、步骤d中，甘草次酸经氧化反应得到化合物4；氧化反应在有机溶剂中，氧化剂条件的存在下进行；所述有机溶剂为n,n二甲基甲酰胺；所述氧化剂为重铬酸吡啶、氯铬酸吡啶盐。
26、步骤e中，化合物2与甘草次酸或其衍生物经亲核取代反应得到化合物5a-d,6a-d,7a-d；亲核取代反应在碱性条件下、有机溶剂中进行；所述碱性条件为过量碳酸钾，碳酸铯等；所述有机溶剂为n,n二甲基甲酰胺；所述化合物2为步骤b中所述的2a-d；所述的甘草次酸或其衍生物为步骤(c)和(d)中所述的化合物3和4。
27、第三方面，一种药物组合物，包括上述甘草次酸-小檗碱衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物。
28、本专利技术所述的药学上可接受的盐可以为化合物与无机酸(例如盐酸、硫酸、硝酸等)形成的盐，也可以为化合物与有机酸(例如乙酸、草酸、丙二酸、乳酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、对苯甲磺酸、富马酸、马来酸等)形成的盐。
29、本专利技术所述的溶剂化物是指在有机溶剂中形成的化合物，例如甘草次酸-小檗碱衍生物的乙醇化物、乙醚化物、丙酮化合物等。
30、本专利技术所述的水合物是指带有结晶水的化合物，可以为半水合物、一水合物、二水合物等。
31、在一些实施例中，还包括药用载体。所述药用载体例如硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白、聚乙二醇、胶态氧化硅、羧甲基纤维素钠、蜂蜡、微晶蜡、棕榈酸异丙酯等。
32、在一些实施例中，还包括赋形剂。所述赋形剂包括粘合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂、稳定剂、抗氧化剂等。
33、第四方面，一种药物制剂，给药剂型为液体剂型或固体剂型。
34、具体地，所述液体剂型可以为口服液、注射液、酊剂、汤剂、酒剂、糖浆剂、露剂等。所述固体剂型可以为片剂、颗粒剂、胶囊剂、滴丸剂、散剂、膜剂等。
35、第五方面，一种上述甘草次酸-小檗碱衍生物、药物组合物或药物制剂在制备scd1蛋白抑制剂、srebp-1蛋白抑制剂、srebp-1c磷酸化促进剂、ampk激活剂或胆固醇抑制剂中的应用。
36、第六方面，一种上述甘草次酸-小檗碱衍生物、药物组合物或药物制剂在制备治疗代谢性疾病药物中的应用。
37、具体地，所述代谢性疾病包括糖尿病和/或高脂血症等。
38、本专利技术的有益效果：
39、通过药理学方面实验发现，本专利技术提供的甘草次酸-小檗碱衍生物对能够调节代谢性疾病相关通路上的蛋白表达含量，起到治疗的效果。其主要作用体现在，在胰岛素和高糖诱导细胞模型当中，这些化合物能够激活代谢性疾病的ampk-srebp-1c-scd1通路，促进ampk和srebp-1c的磷酸化，进而降低scd1的表达，从而调节脂质代谢，降低胆固醇含量，抑制磷脂质的生成，抑制机体和血管壁的炎症反应，在糖尿病及其并发症、高血脂症等重大的代谢异常的慢性疾病中发挥显著的治疗作用。
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1.一种甘草次酸-小檗碱衍生物，其特征是，其化学结构如式I所示，
2.如权利要求1所述的甘草次酸-小檗碱衍生物，其特征是，为单键，R为羟基或R’为C1-C5的烷基；
3.一种甘草次酸-小檗碱衍生物的制备方法，其特征是，包括按照如下反应路线获得式I所示化合物的步骤；
4.如权利要求3所述的甘草次酸-小檗碱衍生物的制备方法，其特征是，小檗碱在强碱环境中与丙酮加成得到化合物1，化合物1与二碘代烷经亲核取代得到化合物2，化合物2与甘草次酸或其衍生物经亲核取代反应获得式I所示化合物；
5.一种药物组合物，其特征是，包括权利要求1或2所述的甘草次酸-小檗碱衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征是，还包括药用载体；
7.一种药物制剂，其特征是，给药剂型为液体剂型或固体剂型。
8.一种权利要求1或2所述的甘草次酸-小檗碱衍生物、权利要求5或6所述的药物组合物或权利要求7所述的药物制剂在制备SCD1蛋白抑制剂、SREBP-1蛋白抑制剂、SREBP-1c磷酸化促进剂、
9.一种权利要求1或2所述的甘草次酸-小檗碱衍生物、权利要求5或6所述的药物组合物或权利要求7所述的药物制剂在制备治疗代谢性疾病药物中的应用。
10.如权利要求9所述的应用，其特征是，所述代谢性疾病包括糖尿病和/或高脂血症。
...【技术特征摘要】
1.一种甘草次酸-小檗碱衍生物，其特征是，其化学结构如式i所示，
2.如权利要求1所述的甘草次酸-小檗碱衍生物，其特征是，为单键，r为羟基或r’为c1-c5的烷基；
3.一种甘草次酸-小檗碱衍生物的制备方法，其特征是，包括按照如下反应路线获得式i所示化合物的步骤；
4.如权利要求3所述的甘草次酸-小檗碱衍生物的制备方法，其特征是，小檗碱在强碱环境中与丙酮加成得到化合物1，化合物1与二碘代烷经亲核取代得到化合物2，化合物2与甘草次酸或其衍生物经亲核取代反应获得式i所示化合物；
5.一种药物组合物，其特征是，包括权利要求1或2所述的甘草次酸-小檗碱衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物...
【专利技术属性】
技术研发人员：娄红祥，王雪，刘悦，徐泽军，孙斌，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：
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