【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及核医学与分子影像学领域，具体涉及一种含有用于光学成像的染料结构及标记放射性核素的前列腺特异性膜抗原靶向多功能影像探针及其制备方法和在生物体内的器官或组织显像中的应用。
技术介绍
1、
2、尽管前列腺癌的治疗手段有很多，根治性前列腺切除术仍然是最有效的治疗方法和早期患者的首选。但是，根治性前列腺切除术面临三大挑战。首先，前列腺癌好发部位位于前列腺后外侧和前列腺顶点，这些区域与负责勃起功能和尿路控制的神经密切相关。为了维持患者的生活质量，外科医生倾向于保留前列腺后外侧和前列腺尖部的组织和神经，因而可能导致残存的病灶组织被保留，埋下了复发隐患。其次，前列腺切除术的标准做法依赖于经典开放手术期间的视觉检查和触诊，而肉眼在区分癌细胞和健康细胞的能力上受到很大限制，而且随着机器人手术的盛行，以触诊作为诊断工具的使用率正在加速下降。再次，对于远处转移的淋巴结，由于术中组织移位、位置不典型、体积小且形态不明显等，常常因缺乏特异检测手段而免于被切除，导致早期复发和患者预后不佳。可见，为了在手术中保留正常组织和功能，同时尽可能切除所有病灶组织，需要更灵敏和更精确的手术边界探测技术，而多功能影像探针的开发及应用为解决这一问题提供途径。
3、前列腺特异性膜抗原(psma)是一种位于细胞膜上的跨膜糖蛋白，在前列腺癌中特异性高表达，是对前列腺癌病灶进行精准定位和手术导航的优良靶标。放射性核素标记的psma探针具有成像灵敏度高、特异性强等优点，但是空间分辨率较差。而光学染料标记的psma探针则可以克服核素显像空间分辨率差
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种靶向前列腺特异性膜抗原的多功能影像探针及其制备方法和应用。本专利技术提供的多功能影像探针为psma靶向的核素/荧光双模态分子探针(或单模态荧光分子探针)，有望应用于前列腺癌的核素诊断和光学指导下的手术精确切除。
2、一种靶向前列腺特异性膜抗原的多功能影像配体，该配体为结构如式ⅰ所示的化合物或该化合物的互变异构体、立体异构体、在药学上可接受的盐中的任意一种：
3、
4、其中，r1为用于靶向前列腺特异性膜抗原的基团，r2为用于标记放射性核素的基团或为h。
5、优选的，所述r1选自前列腺特异性膜抗原抑制剂类化合物的靶向结构中的任意一种。
6、优选的，所述r2为双功能螯合剂，所述双功能螯合剂为dota、nota、noda、nodaga、hbedcc、dtpa、dfo或hynic。
7、优选的，所述r1为结构如式ⅱ所示的靶向分子psma-617残基，或为结构如式ⅲ所示的靶向分子p137残基：
8、
9、
10、所述r2为双功能螯合剂，所述双功能螯合剂为dota、nota、hbedcc或hynic。
11、上述靶向前列腺特异性膜抗原的多功能影像配体的制备方法，包括以下步骤：
12、1)将氨基端带有保护基团(例如氨基端保护有fmoc)且连接于树脂的半胱氨酸，在有机碱和缩合剂作用下与靶向化合物进行缩合反应，得到第一中间产物；所述靶向化合物为psma-617或p137；所述半胱氨酸:有机碱:缩合剂:靶向化合物的物质的量比为1:(1～1.5):(1～1.5):(1～1.5)；
13、2)将第一中间产物脱去所述保护基团(例如上述fmoc)后再在有机碱作用下与双功能螯合剂衍生物(例如双功能螯合剂活性酯等)进行缩合反应，得到第二中间产物；所述半胱氨酸:双功能螯合剂衍生物:有机碱的物质的量比为1:(1～1.2):(1～2)；
14、3)将第二中间产物在酸性条件下脱去树脂，得到第三中间产物；
15、4)将第三中间产物和荧光染料irdye 800cw maleimide在中性条件下进行加成反应，得到多功能影像配体(即如式i所示的具有前列腺特异性膜抗原靶向荧光成像功能且结构中r2为双功能螯合剂的配体)；第三中间产物:irdye 800cw maleimide的物质的量比为1:(1～1.2)。
16、优选的，所述步骤1中，有机碱为n,n-二异丙基乙胺(dipea)，缩合剂为苯并三氮唑-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸盐(hbtu)。
17、所述步骤1中，缩合反应的条件还包括：反应温度为20～30℃，反应时间为2～24h
18、优选的，所述步骤2中，有机碱为n,n-二异丙基乙胺(dipea)。
19、优选的，所述步骤2中，脱去所述保护基团具体包括以下步骤：将第一中间产物在含哌啶的有机溶剂中进行脱保护反应，其中哌啶提供反应所需碱性条件并捕获脱下来的芴烯基团。
20、优选的，所述脱保护反应的条件还包括：于20～30℃反应1～2h，有机溶剂为n,n-二甲基甲酰胺(dmf)等。
21、优选的，所述步骤2中，缩合反应的条件还包括：反应温度为20～30℃，反应时间为2～24h。
22、优选的，所述步骤3中，在酸性条件下脱去树脂的反应条件具体为：采用1％～2％有机酸(例如三氟乙酸等)的三乙基硅烷溶液(三乙基硅烷为还原剂)，反应温度为20～30℃，反应时间为4～24h。
23、优选的，所述步骤4中，加成反应的条件还包括：反应温度为20～30℃，反应时间为1～2h。
24、或者，靶向前列腺特异性膜抗原的多功能影像配体的制备方法包括以下步骤：
25、1)将氨基端带有保护基团(例如氨基端保护有fmoc)且连接于树脂的半胱氨酸，在有机碱和缩合剂作用下与靶向化合物进行缩合反应，得到第一中间产物；所述靶向化合物为psma-617或p137；所述半胱氨酸:有机碱:缩合剂:靶向化合物的物质的量比为1:(1～1.5):(1～1.5):(1～1.5)；
26、2)将第一中间产物脱去所述保护基团(例如上述fmoc)，得到第四中间产物；
27、3)将第四中间产物在酸性条件下脱去树脂，得到第五中间产物；
28、4)将第五中间产物与荧光染料irdye 800cw maleimide在中性条件下进行加成反应，得到多功能影像配体(即如式i所示的具有前列腺特异性膜抗原靶向荧光成像功能且结构中r2为h的配体)；第五中间产物:irdye 800cw maleimide的物质的量比为1:(1～1.2本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种靶向前列腺特异性膜抗原的多功能影像配体，其特征在于：该配体为具有如式Ⅰ所示结构的化合物或该化合物的互变异构体、立体异构体、在药学上可接受的盐中的任意一种：
2.根据权利要求1所述一种靶向前列腺特异性膜抗原的多功能影像配体，其特征在于：所述R1选自具有前列腺特异性膜抗原抑制剂类化合物的靶向结构的基团中的任意一种。
3.根据权利要求1所述一种靶向前列腺特异性膜抗原的多功能影像配体，其特征在于：所述R2为双功能螯合剂，所述双功能螯合剂为DOTA、NOTA、NODA、NODAGA、HBEDCC、DTPA、DFO或HYNIC。
4.根据权利要求1所述一种靶向前列腺特异性膜抗原的多功能影像配体，其特征在于：所述R1为结构如式Ⅱ所示的靶向分子PSMA-617残基，或为结构如式Ⅲ所示的靶向分子P137残基：
5.一种如权利要求1所述的靶向前列腺特异性膜抗原的多功能影像配体的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
6.一种靶向前列腺特异性膜抗原的多功能影像探针，其特征在于：该探针包括放射性核素以及如权利要求1～4中任意一项所述的靶向
7.根据权利要求6所述一种靶向前列腺特异性膜抗原的多功能影像探针，其特征在于：所述放射性核素为18F、68Ga、67Ga、64Cu、99mTc、111In、89Zr、86Y中的任意一种。
8.一种靶向前列腺特异性膜抗原的多功能影像探针的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
9.根据权利要求8所述一种靶向前列腺特异性膜抗原的多功能影像探针的制备方法，其特征在于：所述调节pH至3.5～4.0采用的缓冲溶液为0.05～0.4M的醋酸钠溶液、醋酸铵溶液或0.5～1M的4-羟乙基哌嗪乙磺酸溶液。
10.一种如权利要求1～4中任意一项所述的靶向前列腺特异性膜抗原的多功能影像配体在制备PSMA靶向的核素/荧光双模态探针或PSMA靶向的荧光探针中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种靶向前列腺特异性膜抗原的多功能影像配体，其特征在于：该配体为具有如式ⅰ所示结构的化合物或该化合物的互变异构体、立体异构体、在药学上可接受的盐中的任意一种：
2.根据权利要求1所述一种靶向前列腺特异性膜抗原的多功能影像配体，其特征在于：所述r1选自具有前列腺特异性膜抗原抑制剂类化合物的靶向结构的基团中的任意一种。
3.根据权利要求1所述一种靶向前列腺特异性膜抗原的多功能影像配体，其特征在于：所述r2为双功能螯合剂，所述双功能螯合剂为dota、nota、noda、nodaga、hbedcc、dtpa、dfo或hynic。
4.根据权利要求1所述一种靶向前列腺特异性膜抗原的多功能影像配体，其特征在于：所述r1为结构如式ⅱ所示的靶向分子psma-617残基，或为结构如式ⅲ所示的靶向分子p137残基：
5.一种如权利要求1所述的靶向前列腺特异性膜抗原的多功能影像配体的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
【专利技术属性】
技术研发人员：汪静，张明如，康飞，杨卫东，叶佳俊，
申请(专利权)人：中国人民解放军空军军医大学，
类型：发明
国别省市：
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