【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于细胞或类器官打印领域，尤其涉及一种基于喷墨打印的生物墨水及其制备方法和应用。
技术介绍
1、近年来，我国癌症新发病例和死亡病例位居世界第一，恶性肿瘤发病率、死亡率持续上升，每年恶性肿瘤所致的医疗花费超过2200亿。传统癌症药物作为临床药物进行治疗前需要进行动物实验，以确定药效并制定相应的治疗方案，动物实验的成本高昂，且存在道德伦理问题，因此亟需替代方案。
2、类器官是复杂的三维细胞培养系统，其不仅包含其代表器官的一些关键特性，而且能够在体外自我更新和重组，再现了器官的行为和功能。类器官可直接由病人的癌组织产生，被称为“培养皿中的器官”，在生物医学中被大量应用，作为生物模型，用于药物筛选和设计、疾病建模、发育生物学等的研究，特别是针对微量样品进行超灵敏早期诊断与诊疗。
3、目前，类器官的培养通常成本昂贵且周期较长(至少一个月)，且对实验操作人员的基础知识、熟练度要求很高，人为操作的差异较大，导致相关检测芯片的制造难度较大，这阻碍了其在高通量筛选、再生医学和诊断中的应用。
4、因此，设计和制备一种快速、便捷的细胞、类器官药筛芯片对临床诊断和生物医学研究具有极其重要意义。
5、细胞打印已有研究报道，用于细胞打印的生物墨水的配方设计是实现细胞打印的关键技术之一，目前的生物墨水还存在诸多缺点：
6、1.可打印性差：行业通用的温敏性matrigel基质胶，在0℃以下为固态，0-4℃粘度与水相近，温度高于4℃会固化；微量matrigel基质胶(单墨滴低于1微升)在打印过
7、2.打印过程存在对细胞伤害：细胞在墨水中需要有良好的分散性，以保证打印的均一性，同时，还要避免打印过程中的剪切力对细胞的损伤，以行业通用的温敏性matrigel基质胶为例，matrigel基质胶的粘度很低，打印过程中细胞容易沉降，造成打印墨滴细胞浓度的不均匀和细胞低活性。
8、3.墨水细胞活性低：人工配置的生物墨水，细胞培养的效果均差于生物提取物(行业通用的温敏性matrigel基质胶)；因为人工配置的生物墨水，在维持细胞微环境稳定性的能力较差、细胞粘附性较差。
9、4.精度低：为了确保打印墨滴的高精度，需要使用微米级的打印针头，为了避免打印对细胞的损伤，需要限制墨水中细胞的浓度，导致打印的精度较低。
10、5.可重复性较差，行业通用的热固性matrigel基质胶(生物提取物)成分不完全明析，而且批次之间差异较大，可重复性较差，不利于细胞研究的精确调控实验。
技术实现思路
1、为改善现有技术的不足，本专利技术提供一种基于喷墨打印的生物墨水及其制备方法和应用，具体的，本专利技术提供如下技术方案：
2、一种基于喷墨打印的生物墨水组合物，所述组合物包括分散介质和生物单元；所述分散介质包括水凝胶交联前体和水凝胶粘附增强剂。
3、根据本专利技术，所述分散介质中，水凝胶交联前体和水凝胶粘附增强剂的质量比为(1～10):0.5。
4、根据本专利技术，所述分散介质至少包括水凝胶交联前体，添加或不添加交联引发剂，所述交联引发剂选自光引发剂、离子引发剂中的一种或几种。
5、根据本专利技术，所述水凝胶交联前体选自光固化水凝胶前体、离子型水凝胶前体、热固化水凝胶前体中的一种或几种。
6、根据本专利技术，所述分散介质中还包括细胞粘附增强剂，所述细胞粘附增强剂用于增强细胞对水凝胶的粘附性。
7、根据本专利技术，所述分散介质中还包括细胞因子、抗生素、小分子化合物、纤维素酶、添加剂、培养基中的一种或几种。
8、根据本专利技术，所述生物单元包括细胞、组织或类器官。
9、本专利技术还提供一种生物墨水，所述生物墨水通过混合上述生物墨水组合物中的各组分而得到。
10、本专利技术还提供一种所述生物墨水的制备方法，所述方法包括：将所述生物墨水组合物中的生物单元与分散介质混合，得到所述生物墨水。
11、本专利技术还提供所述生物墨水在细胞或类器官打印中的应用。
12、本专利技术的方案取得了以下有益效果：
13、1)可打印性：本专利技术中墨水组合物的粘度可调控范围较大，能确保高精度墨滴(微米级)、微量(纳升级)的打印性能；适用于多种材料表面、内部(如水凝胶、水、高分子等内部)打印；墨水组合物在0-40℃下为液体，适用于0-40℃的打印，在0-40℃下打印时均不会堵塞针头，能够降低打印成本；可实现点、线、面、体的打印；可实现多种图案化的打印。
14、2)多种固化方式结合：调控墨水的成分比例，可实现光交联、离子交联、热交联相互结合，提高墨水打印过程中的形态、粘度的可调控范围。
15、3)对多种基底的高粘附性：添加聚多巴胺等细胞粘附增强剂，能够增强含细胞生物墨水对打印基底的粘附性，特别是在7-14天的培养液持续浸泡和震荡、摇晃的情况下，仍旧保持墨滴不从基底脱落。
16、4)高细胞活性：水凝胶确保打印过程细胞免受剪切力的伤害，提供细胞分散的空间骨架，确保打印过程中细胞在墨水中避免沉降，确保长时间分散均匀；基础培养基在打印和细胞培养过程中提供细胞所需的生命物质；生物添加剂维持细胞环境稳定(如抗生素)、增强细胞的对于水凝胶的粘附性(如多肽rgd和层粘蛋白)；细胞因子调控细胞的增殖与分化的速率、调控细胞的基因表达程度；小分子化合物调控细胞种类的筛选，确保最后肿瘤细胞种类的单一性。
17、5)与传统直接用pbs或者水调配的墨水相比，直接使用基础培养基等作为溶剂，可以确保打印和培养过程中细胞渗透液的稳定
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1.一种基于喷墨打印的生物墨水组合物，其特征在于，所述组合物包括分散介质和生物单元；所述分散介质包括水凝胶交联前体和水凝胶粘附增强剂。
2.根据权利要求1所述的生物墨水组合物，其特征在于，所述分散介质中，水凝胶交联前体和水凝胶粘附增强剂的质量比为(1～10):0.5。
3.根据权利要求1所述的生物墨水组合物，其特征在于，所述分散介质至少包括水凝胶交联前体，添加或不添加交联引发剂，所述交联引发剂选自光引发剂、离子引发剂中的一种或几种。
4.根据权利要求1-3任一项所述的生物墨水组合物，其特征在于，所述水凝胶交联前体选自光固化水凝胶前体、离子型水凝胶前体、热固化水凝胶前体中的一种或几种。
5.根据权利要求1-3任一项所述的生物墨水组合物，其特征在于，所述分散介质中还包括细胞粘附增强剂，所述细胞粘附增强剂用于增强细胞对水凝胶的粘附性。
6.根据权利要求1-3任一项所述的生物墨水组合物，其特征在于，所述分散介质中还包括细胞因子、抗生素、小分子化合物、纤维素酶、添加剂、培养基中的一种或几种。
7.根据权利要求1-3任一
8.一种生物墨水，其特征在于，所述生物墨水通过混合权利要求1-7任一项所述生物墨水组合物中的各组分而得到。
9.一种权利要求8所述生物墨水的制备方法，其特征在于，所述方法包括：将所述生物墨水组合物中的生物单元与分散介质混合，得到所述生物墨水。
10.权利要求8所述生物墨水在细胞或类器官打印中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种基于喷墨打印的生物墨水组合物，其特征在于，所述组合物包括分散介质和生物单元；所述分散介质包括水凝胶交联前体和水凝胶粘附增强剂。
2.根据权利要求1所述的生物墨水组合物，其特征在于，所述分散介质中，水凝胶交联前体和水凝胶粘附增强剂的质量比为(1～10):0.5。
3.根据权利要求1所述的生物墨水组合物，其特征在于，所述分散介质至少包括水凝胶交联前体，添加或不添加交联引发剂，所述交联引发剂选自光引发剂、离子引发剂中的一种或几种。
4.根据权利要求1-3任一项所述的生物墨水组合物，其特征在于，所述水凝胶交联前体选自光固化水凝胶前体、离子型水凝胶前体、热固化水凝胶前体中的一种或几种。
5.根据权利要求1-3任一项所述的生物墨水组合物，其特征在于，...
【专利技术属性】
技术研发人员：苏萌，陈炳达，谢岱希，宋延林，
申请(专利权)人：中国科学院化学研究所，
类型：发明
国别省市：
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