【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及辐射化学，尤其涉及一种前药组合物及辐射催化药物激活的方法。
技术介绍
1、根据世界卫生组织显示，癌症的病例和死亡人数在迅速增加，癌症也将成为21世纪世界范围内的主要死亡原因。化学药物治疗和放射治疗是有效抑制肿瘤细胞继续生长的治疗手段。但化疗药物都会随着血液的不断循环而遍布身体内的绝大部分器官和组织，选择性差。放疗也会损伤肿瘤细胞附近的正常细胞，副作用也非常大，同时辐照部位的组织敏感度下降，无法进行二次化疗。由于癌症的病情复杂多变，传统单一的治疗方法已经无法应对。针对于以上的问题，研究学者提出了多种方法来提高治疗肿瘤的效果。
2、对于新型的肿瘤治疗方法，现在主要有抗肿瘤光动力(pdt)和光热(ptt)疗法，通过产生活性氧或提高病灶部位的温度消除癌症细胞。目前的研究在理解pdt和ptt在细胞、血管和肿瘤微环境水平的生物学效应，以及在临床上转化这两方面，都已经取得了巨大进展。同时也有大量的证据显示，pdt和ptt可凭借自不相同的作用机制而发挥协同效果，其不重叠的毒性特征使这种组合具有潜在的疗效。pdt可以保护周围的胶原结构和神经。此外，由于ros扩散距离短，pdt可用于靶向浸润性和不可扩张性肿瘤成分。对于一些光敏剂来说，眼部和皮肤的光敏剂积累可能会引起光敏性，危及安全性。与pdt不同，ptt选择性主要依赖于局部光传递，不可避免地会产生温度梯度。缺乏热约束机制会导致额外的热损伤，增加不良反应的风险。pdt和ptt之间的另一个重要区别是所需的光源类型。由于pdt使用低通量率和总通量，可以使用各种发光二极管、相对便
3、目前，有研究利用有机金属化学的优势，使用过渡金属进行键裂解反应。与其他方法相比，金属对组织/细胞的渗透能力更高，不易形成活性氧，细胞毒性更低，选择性更高。近年来，过渡金属在生命科学领域的应用有很多。钯作为一种毒性较小的过渡金属，可以成功激活包括荧光化合物、药物和完整蛋白质的酸侧链在内的笼蔽分子，并在活细胞内合成生物活性药物。文献中已有报道零价钯去丙基化反应的机制，传统的tsuji-trost反应是其主要机制之一，该机制主要过程包括氧化加成、与水反应和还原消除，最后生成活性钯用于后续的催化转化。2011年，bradley和unciti-broceta等报道了具有跨细胞膜能力的树脂微球，包载了预先制备的零价钯纳米颗粒，作为催化剂用于释放烯丙基氨基甲酸酯的水解。2022年，顾臻课题组开发了智能微针，含有负载了零价钯颗粒的二氧化钛纳米片，催化脱笼皮肤部位的肿瘤药物，从而激活药物在肿瘤部位的释放。
4、2020年，北京大学刘志博教授报道了基于辐射产生的羟基自由基诱发的脱笼反应，并将其用于罗丹明分子、抗癌药物mmae等的放疗靶向活化。mark bradley课题组通过x射线照射介导癌症前药的激活，实现了同步化疗放疗与放疗局部激活前药，使用电离辐射释放磺化叠氮化物和苯基叠氮化物的帕唑帕尼和阿霉素的前药，在肿瘤部位进行实时药物降解。2022年，刘志博教授团队发展了利用x射线诱导的水合电子来激活氮氧化物药物的输送策略，以及通过辐射诱导的季铵盐基团裂解进行前药激活的策略。这一类策略的最主要受限因素是水中辐射产生的活性物种，包括水合电子、羟基自由基等，通常产额较低，在根本上制约了其辐射响应的灵敏度，决定其所需要辐射剂量较高。
5、但现有技术目前仍存在如下技术问题：(1)光疗存在的问题有：穿透深度有限，对于表皮瘤的治疗治疗效果较好，但无法治疗深度部位的治疗；存在皮肤光毒性，游离在非肿瘤部位的药物，会对皮肤产生损伤。(2)钯催化存在的问题：通过血液循环的材料，可能会激活非肿瘤部位的药物脱笼，使得药物对正常组织有伤害。金属离子还原为纳米颗粒，会使得表面能会随着颗粒尺寸的减小而增大，这通常会导致小颗粒的严重聚集。为了避免聚集，各种稳定剂，如聚合物、不同类型的配体被用作封盖剂来稳定钯纳米颗粒。然而，它们可能严重限制催化活性，并且生物降解性导致的生物积累和长期毒性。另外，利用化学还原剂的方法，时空可控性较差，不利于靶向治疗。(3)低剂量的辐射对肿瘤的治疗效果有限，高剂量的辐射人体难以承受，因而对于肿瘤治疗存在一定矛盾。(4)之前的策略通常侧重于关注水中的辐射化学。水辐射分解会产生自由基、水合电子和h2o2等活性物种，参与或诱发次级反应，进一步引起体系的变化。这一类策略的主要受限因素是水中辐射产生的活性物种通常产额较低，这从根本上制约了其辐射响应的灵敏度。
6、鉴于此，特提出本专利技术。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是提供一种前药组合物及辐射催化药物激活的方法，通过结合辐射化学和催化化学，能够解决了电离辐射需要高剂量的问题以及过渡金属还原催化的局限性等问题；可以在较低的辐射剂量下控制药物释放，实现了空间和时间上的可控激活，从而大大降低全身细胞毒性，将药物潜在的副作用降低。
2、本专利技术的具体技术方案如下：
3、第一方面，本专利技术首先提供一种前药组合物，包括：前催化剂和前药分子；其中，所述前催化剂由载体和配位分子组成；所述配位分子为二价钯盐，所述前药分子含有烯基或炔基；
4、所述前催化剂在被辐射后能够诱导还原为零价钯，而后所述零价钯对所述前药分子进行催化，能够催化生成活性药物。
5、利用医用放疗射线诱导的化学键可控解离从而释放或激活是一种非常有应用前景的策略，可用于放疗诱导的靶向化疗。但目前传统的放化疗结合普遍采用前药通过辐照之后释放出功能分子以释放生物活性的方案。比如专利cn114539320a公开了一种辐射激活的四价铂配合物及其用途，其使用高能射线辐照作为激活前体配体的外部触发器，由于在空间和时间上可以控制辐射引发的化学反应，可精确控制此类前体配体转化为其活性形式的面积、时间和剂量。但该方法利用辐射产生的初级活性物种--水合电子进行化学反应，激活铂配合物的能力仍直接依赖于辐射剂量大小，由于辐射产生的水合电子产额低(280nm/gy),因而该方法所需的辐射剂量仍较高，该专利技术中所用最低剂量为4gy，仍高于临床放疗病人每日可用剂量2gy。
6、而本专利技术通过结合辐射化学和催化化学，提出了辐射驱动的催化的新概念：电离辐射激活前催化中心，催化前药化合物激活或者药物的释放，从而实现活性药物的产生，减小或避免对辐射产生的初级活性物种的限制。采用本专利技术中的前药组合物和方法，1gy辐照即可产生明显的细胞毒性。
7、具体而言，利用高分子聚合物作为载体，通过配位装载过渡金属离子，在电离辐射作用下实现过渡金属的辐射还原和催化能力的激活。高能射线辐照可在水中产生水合电子、羟基自由基、氢自由基、过氧化氢等活性物种，其中，水合电子或氢自由基具有较低的还原电位，可还原产生具有催化活性的零价钯；而零价钯可催化烯丙氧基羰基或炔丙氧基羰基本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种前药组合物，其特征在于，包括：前催化剂和前药分子；其中，所述前催化剂由载体和配位分子组成；所述配位分子为二价钯盐，所述前药分子含有烯基或炔基；
2.根据权利要求1所述的前药组合物，其特征在于，所述前药分子具有如式所示结构：
3.根据权利要求1或2所述的前药组合物，其特征在于，所述前催化剂和前药分子的质量比为1～230：1；优选地，钯和前药分子的质量比为0.1～2：1。
4.根据权利要求1～3任一项所述的前药组合物，其特征在于，所述载体为多孔有机聚合物，所述多孔有机聚合物的孔径为
5.一种辐射催化药物激活的方法，其特征在于，包括：
6.根据权利要求5所述的辐射催化药物激活的方法，其特征在于，包括：将癌细胞在培养基中孵育，再将所述前催化剂、水和所述前药分子加入所述培养基中继续培养，然后进行电离辐射；
7.根据权利要求6所述的辐射催化药物激活的方法，其特征在于，S1所述电离辐射后，控制在24～28h加入所述前药分子。
8.根据权利要求5～7任一项所述的辐射催化药物激活的方法，其特征在于，所述辐射
9.根据权利要求6～8任一项所述的辐射催化药物激活的方法，还包括：在所述培养基中加入异丙醇或者DMSO。
10.根据权利要求6～9任一项所述的辐射催化药物激活的方法，其特征在于，所述催化激活的时间为20～30h。
...【技术特征摘要】
1.一种前药组合物，其特征在于，包括：前催化剂和前药分子；其中，所述前催化剂由载体和配位分子组成；所述配位分子为二价钯盐，所述前药分子含有烯基或炔基；
2.根据权利要求1所述的前药组合物，其特征在于，所述前药分子具有如式所示结构：
3.根据权利要求1或2所述的前药组合物，其特征在于，所述前催化剂和前药分子的质量比为1～230：1；优选地，钯和前药分子的质量比为0.1～2：1。
4.根据权利要求1～3任一项所述的前药组合物，其特征在于，所述载体为多孔有机聚合物，所述多孔有机聚合物的孔径为
5.一种辐射催化药物激活的方法，其特征在于，包括：
6.根据权利要求5所述的辐射催化药物激活的方法，其特征在于，包括：将癌细胞在培养基...
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