【技术实现步骤摘要】
本申请属于生物医药，尤其涉及一种用于装载芳香环类药物的靶向药物递送系统及其制备方法和应用。
技术介绍
1、白藜芦醇(resveratrol，rv)是一种在自然界中广泛存在的含芳香环类的多酚类物质，是植物因受到伤害或者病毒感染后产生的抗毒素。rv能够治疗或者缓解诸多疾病，包括：心血管疾病、肿瘤、糖尿病、肥胖、艾滋病、阿尔兹海默症以及延长一些物种的寿命。然而，研究人员发现rv虽然在细胞水平上取得良好治疗效果，却在动物体内达不到细胞水平上的相应效果程度。这主要是由于rv水溶性小(<0.0688mg ml-1)、化学稳定性差(紫外光照射后，80-90％活性形式的反式-rv会转化成非活性的顺式-rv)、靶点的选择性低(可以对多靶点、多机理、多器官产生作用，导致作用效果分散)和在体内的半衰期短(在人血液循环系统中的代谢半衰期约为9min左右)。因此，rv进入体内后的生物利用率非常低，使其应用价值受到限制。
2、为了解决这一瓶颈，研究人员开发了各种药物运载体系来改善rv的应用，例如：脂质体、固体脂质纳米粒、聚合物纳米颗粒和β-环糊精纳米颗粒等。但是，现有的这些药物载体大多是基于有机材料构建而成，本身的稳定性不强，存在提前释放的问题，最终影响药物的治疗效果。
技术实现思路
1、本申请的目的在于提供一种用于装载芳香环类药物的靶向药物递送系统及其制备方法和应用，旨在解决如何提高芳香环类药物如白藜芦醇的稳定性和生物利用率以更好地发挥其药效的技术问题。
2、为实现上述申请目的
3、第一方面，本申请提供一种用于装载芳香环类药物的靶向药物递送系统，包括：
4、还原氧化石墨烯纳米片；
5、脂质体，所述脂质体将所述还原氧化石墨烯纳米片包裹，所述脂质体包括1,2-二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油、叶酸-聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺和生物素-聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺，且所述1,2-二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油、所述叶酸-聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺和所述生物素-聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺的亲水端远离所述还原氧化石墨烯纳米片一侧，疏水端靠近所述还原氧化石墨烯纳米片一侧。
6、第二方面，本申请提供一种用于装载芳香环类药物的靶向药物递送系统的制备方法，包括：
7、提供本申请第一方面提供的靶向药物递送系统的各原料组分；
8、将所述1,2-二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油、所述叶酸-聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺和所述生物素-聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺溶于有机溶剂中，然后去溶剂处理得到脂膜，将所述脂膜分散在水中得到脂质体溶液；
9、将所述还原氧化石墨烯纳米片与所述脂质体溶液混合处理，得到所述靶向药物递送系统。
10、第三方面，本申请提供一种应用，具体是本申请第一方面的靶向药物递送系统和/或本申请第二方面的制备方法制备得到的靶向药物递送系统在制备装载芳香环类药物的药物制剂中的应用。
11、第四方面，本申请提供一种药物制剂，包括芳香环类药物以及装载所述芳香环类药物的载体，所述载体包括本申请第一方面的靶向药物递送系统和/或本申请第二方面的制备方法制备得到的靶向药物递送系统，所述芳香环类药物结合在所述靶向药物递送系统中的所述还原氧化石墨烯纳米片表面。
12、第五方面，本申请提供一种药物制剂的制备方法，其特征在于，包括：
13、提供本申请第四方面提供的药物制剂的各原料组分；
14、将所述1,2-二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油、所述叶酸-聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺和所述生物素-聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺溶于有机溶剂中，然后去溶剂处理得到脂膜，将所述脂膜分散在水中得到脂质体溶液；
15、将所述芳香环类药物、所述还原氧化石墨烯纳米片与所述脂质体溶液混合处理，得到所述药物制剂。
16、本申请第一方面提供的靶向药物递送系统包括还原氧化石墨烯纳米片以及将还原氧化石墨烯纳米片包裹的脂质体，而脂质体的材料包括1,2-二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油、叶酸-聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺和生物素-聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺；其中的1,2-二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油可以作为脂质体的主要成分使脂质体成型，而且其使脂质体表面带负电荷，产生斥力，从而提高脂质体的稳定性，叶酸-聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺作为一种叶酸靶向功能化磷脂，具有较强靶向性，生物素-聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺可以利用生物素进行功能扩展，例如根据后续应用需求非常方便将各种功能分子修饰到脂质体上，而叶酸-聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺和生物素-聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺中间的亲水性长链分子聚乙二醇能够增强纳米体系的物理稳定性，降低靶向药物递送系统进入血液循环系统后被调理蛋白吸附以及被网状内皮系统清除的风险，从而延长其在血液循环系统中的作用时间。因此，本申请将1,2-二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油、叶酸-聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺和生物素-聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺作为脂质体的材料将还原氧化石墨烯纳米片包裹，而且其疏水端靠近还原氧化石墨烯纳米片一侧，亲水端远离还原氧化石墨烯纳米片一侧，可以稳定地将还原氧化石墨烯纳米片包裹；本申请提供的靶向药物递送系统用于装载芳香环类药物如白藜芦醇后，能够提高该类药物的水溶性，同时增强稳定性、实现药物靶向运输和刺激-响应释放，从而提高其在生物体内的生物利用率。
17、本申请第二方面提供的制备方法，以1,2-二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油、叶酸-聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺和生物素-聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺作为脂质体原材料经过薄膜水化法制备脂膜，然后以该脂膜对还原氧化石墨烯纳米片进行混合包裹，从而得到一种靶向药物递送系统。该制备方法不仅工艺简单，而且得到的靶向药物递送系统可以很好地装载芳香环类药物，使其更好地发挥疗效。
18、本申请第三方面提供的应用，是基于本申请的靶向药物递送系统可以很好地装载芳香环类药物如白藜芦醇，因此可以用于制备装载芳香环类药物的药物制剂，通过负载该类药物以提高其生物利用率，可以很好地应用于与该类药物的相关的药物制剂制备。
19、本申请第四方面提供的药物制剂，其装载芳香环类药物的载体是本申请特有的靶向药物递送系统，基于该载体装载芳香环类药物如白藜芦醇后，可以提高其水溶性，同时增强其稳定性，实现药物靶向运输和刺激-响应释放，从而可以提高其在生物体内的生物利用率，因此这样的药物制剂可以很好地在体内发挥其药效，对该芳香环类药物针对的相关疾病具有很的疗效。
20、本申请第五方面提供的药物制剂的制备方法，以1,2-二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油、叶酸-聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺和生物素-聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺作为脂质体原材料经过薄膜水化法制备脂膜，然后以该脂膜对还原氧化石墨烯纳米片和芳香环类药物进行混合包裹，即药物成分和载体成分同时进行包裹组装，从而得到一种装载芳香环类药物的药物本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于装载芳香环类药物的靶向药物递送系统，其特征在于，包括：
2.如权利要求1所述的靶向药物递送系统，其特征在于，所述1,2-二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油、所述叶酸-聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺和所述生物素-聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺的摩尔比为7～10：0.5～1.5：0.2～0.8，且所述还原氧化石墨烯纳米片的质量与所述1,2-二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油、所述叶酸-聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺和所述生物素-聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺的总摩尔量之比为1mg：3～5μmol。
3.如权利要求1所述的靶向药物递送系统，其特征在于，所述靶向药物递送系统的厚度为4.45～5.55nm，平面尺寸范围为140～155nm。
4.如权利要求1-3任一项所述的靶向药物递送系统，其特征在于，至少部分所述生物素-聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺的生物素连接有荧光染料。
5.一种用于装载芳香环类药物的靶向药物递送系统的制备方法，其特征在于，包括：
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述混合处理包括如下条件的超声处理：
7.如权利要求1-4任一项所述的靶向药物递送系统和/或如权利要求5-6任一项所述的制备方法制备得到的靶向药物递送系统在制备装载芳香环类药物的药物制剂中的应用。
8.一种药物制剂，其特征在于，包括芳香环类药物以及装载所述芳香环类药物的载体，所述载体包括如权利要求1-4任一项所述的靶向药物递送系统和/或如权利要求5-6任一项所述的制备方法制备得到的靶向药物递送系统，所述芳香环类药物结合在所述靶向药物递送系统中的所述还原氧化石墨烯纳米片表面。
9.如权利要求8所述的药物制剂，其特征在于，所述芳香环类药物包括白藜芦醇；和/或，
10.一种药物制剂的制备方法，其特征在于，包括：
...【技术特征摘要】
1.一种用于装载芳香环类药物的靶向药物递送系统，其特征在于，包括：
2.如权利要求1所述的靶向药物递送系统，其特征在于，所述1,2-二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油、所述叶酸-聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺和所述生物素-聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺的摩尔比为7～10：0.5～1.5：0.2～0.8，且所述还原氧化石墨烯纳米片的质量与所述1,2-二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油、所述叶酸-聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺和所述生物素-聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺的总摩尔量之比为1mg：3～5μmol。
3.如权利要求1所述的靶向药物递送系统，其特征在于，所述靶向药物递送系统的厚度为4.45～5.55nm，平面尺寸范围为140～155nm。
4.如权利要求1-3任一项所述的靶向药物递送系统，其特征在于，至少部分所述生物素-聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺的生物素连接有荧光染料。
5.一种用于...
【专利技术属性】
技术研发人员：海罗，杨凡，高亦博，常建华，
申请(专利权)人：中国医学科学院肿瘤医院深圳医院，
类型：发明
国别省市：
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