【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医用材料领域，具体涉及一种抗肿瘤的药物递送系统的设计及其制备方法。
技术介绍
1、纳米技术的快速发展持续推动新型纳米药物递送系统的开发。目前，已经有几种抗肿瘤纳米药物正在进行临床研究。尽管许多纳米载体在动物模型中已被证明有效，但由于抗肿瘤功效差和毒性高等关键问题，大多数纳米药物在临床试验中均无效。在需要对患者静脉注射药物的传统癌症治疗中，纳米药物必须克服许多生理屏障。因此，理想的纳米药物递送系统需要具备如下特性：1)血管长期循环所需的高胶体稳定性，2)在肿瘤组织中充分富集，3)穿透缺血性肿瘤组织的能力，4)容易被癌细胞摄取，5)有效的细胞内药物释放。
2、当前脂质体纳米药物(doxil，fda批准的含有多柔比星(dox)的抗癌纳米药物)，可在实体瘤周围富集，但其存在肿瘤组织渗透性差、结构在体循环中不稳定，易导致药物渗漏到健康组织、较大的尺寸和药物释放的被动性等问题。这些缺点可能是纳米药物临床失败的重要原因，也是其严重副作用和治疗效果差的重要原因。现阶段主要通过无机纳米颗粒、有机纳米颗粒和复合纳米颗粒的集成优化来改善传统纳米颗粒缺乏足够稳定性和载药能力的问题。
3、为了解决上述技术问题，本专利技术通过壳聚糖与离子凝胶和含二硫键交联剂的双重交联，获得了ph和还原性响应的纳米凝胶，其与阴离子低聚物自组装后转化为带负电荷的纳米载体可实现更长的血液循环时间。在肿瘤组织中，还原性和溶菌酶高表达的微环境驱动纳米药物裂解，释放出携带的抗癌药物的小尺寸纳米单元向深部肿瘤组织穿透，实现更好的体内抗肿瘤效果。
技术实现思路
1、为了解决现有传统化学治疗毒副作用明显，治疗效果差的缺点，本专利技术提供了一种多重响应智能药物递送系统，实现对肿瘤微环境的多重响应和药物在时间空间上可控释放。
2、当纳米粒子在肿瘤部位累积后，谷胱甘肽和溶菌酶高表达的微环境促进纳米药物裂解，实现纳米粒子的尺寸转换，释放出小尺寸纳米单元向深部肿瘤组织穿透，解决了一般抗肿瘤药物穿透能力差的问题。另外，使用二硫键交联使得纳米粒子具备还原性响应的同时有效消耗gsh，提高了化疗疗效。相对于传统的带有二硫键的交联剂，使用n,n'-双(丙烯酰)胱胺交联避免了复杂基团活化过程，简化实验步骤。
3、本专利技术的技术方案如下：
4、一种多重响应型智能纳米药物的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
5、s1：将壳聚糖溶于乙酸溶液中，然后与多糖溶液按一定比例混合；
6、s2：将步骤s1准备好的混合溶液与离子交联剂混合，然后加入n,n'-双(丙烯酰)胱胺搅拌反应，得到药物递送系统前体；
7、s3：将步骤s2所得药物递送系统前体使用透析袋纯化后，加入聚丙烯酸溶液搅拌自组装，再将所得分散液用透析袋透析纯化，制得所述多重响应型智能纳米药物载体。
8、s4:将步骤s3所得多重响应型智能纳米药物载体与药物溶液混合并透析纯化，制得所述多重响应型智能纳米药物(ctbp)。
9、进一步的，步骤s1所述多糖溶液为羧甲基纤维素、羧甲基壳聚糖和羧甲基淀粉中的一种或多种。
10、进一步的，步骤s1所述多糖与壳聚糖质量为0.5～20。
11、进一步的，步骤s2所述离子交联剂为三聚磷酸钠、焦磷酸钠和六偏磷酸钠的一种或多种。
12、进一步的，步骤s2所述离子交联剂添加量为0.1～10wt％。
13、进一步的，步骤s3所述聚丙烯酸为分子量2000da、3000da、4000da中的一种或多种。
14、进一步的，步骤s4所述药物为盐酸阿霉素、紫杉醇、反义寡核苷酸、小干扰rna和微小rna的一种或多种。
15、进一步的，步骤s4所述药物盐酸阿霉素、紫杉醇用量为纳米药物载体的5～50wt％，反义寡核苷酸、小干扰rna和微小rna用量为纳米药物载体的0.1～5wt％。
16、与现有技术相比，本专利技术具有如下有益效果：
17、1、本专利技术利用聚丙烯酸修饰纳米载体，使带正电荷的壳聚糖纳米凝胶转变为带负电荷纳米凝胶，延长纳米药物血液循环时间，并且通过减少抗癌药物在血液循环过程中向正常组织释放。
18、2、本专利技术利用通过壳聚糖与三聚磷酸钠和含二硫化物分子的双重交联，实现肿瘤微环境介导的可裂解纳米药物，裂解后释放出更小尺寸的纳米单元，可作用于深部肿瘤，解决了现有一般抗肿瘤药物穿透能力差的问题。
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1.一种多重响应型智能纳米药物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
2.如权利要求1所述多重响应型纳米药物的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述多糖溶液为羧甲基纤维素、羧甲基壳聚糖和羧甲基淀粉中的一种或多种。
3.如权利要求1所述多重响应型纳米药物的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述多糖与壳聚糖质量为0.5～20。
4.如权利要求1所述多重响应型智能纳米药物的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述离子交联剂为三聚磷酸钠、焦磷酸钠和六偏磷酸钠的一种或多种。
5.如权利要求1所述多重响应型智能纳米药物的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述离子交联剂添加量为0.1～10wt％。
6.如权利要求1所述多重响应型智能纳米药物的制备方法，其特征在于，步骤S3中，所述聚丙烯酸为分子量2000Da、3000Da、4000Da中的一种或多种。
7.如权利要求1所述多重响应型智能纳米药物的制备方法，其特征在于，步骤S4中，所述药物为盐酸阿霉素、紫杉醇、反义寡核苷酸、小干扰RNA和微小RNA，并且，盐酸阿霉素
...【技术特征摘要】
1.一种多重响应型智能纳米药物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
2.如权利要求1所述多重响应型纳米药物的制备方法，其特征在于，步骤s1中，所述多糖溶液为羧甲基纤维素、羧甲基壳聚糖和羧甲基淀粉中的一种或多种。
3.如权利要求1所述多重响应型纳米药物的制备方法，其特征在于，步骤s1中，所述多糖与壳聚糖质量为0.5～20。
4.如权利要求1所述多重响应型智能纳米药物的制备方法，其特征在于，步骤s2中，所述离子交联剂为三聚磷酸钠、焦磷酸钠和六偏磷酸钠的一种或多种。
5.如权利要求1所述多重响应型...
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