【技术实现步骤摘要】
技术介绍
1、嵌合抗原受体(car)t细胞是一种可以识别和靶向特定癌细胞的工程t细胞。car t细胞疗法的主要问题之一是脱靶毒性的可能性，其中t细胞除了攻击癌细胞外还攻击健康细胞。这可能是因为car t细胞被设计为靶向存在于癌细胞上的特定抗原，但这些抗原也可能以低水平存在于健康细胞上。因此，car t细胞可能会攻击这些健康细胞，从而导致严重的副作用。这可能包括细胞因子释放综合征，这是一种可能危及生命的疾病，其特征是高烧、低血压和呼吸困难，以及神经系统并发症，如意识模糊、癫痫发作和脑病。另一个潜在的脱靶毒性是自身抗体的形成。car t细胞可产生针对自身抗原的自身抗体，从而引起器官损伤和自身免疫性疾病，如溶血性贫血、血小板减少症和肾炎等。此外，car t细胞还可以靶向表达与癌细胞相似抗原的正常细胞。这可能导致正常细胞和器官功能障碍的毒性作用。总之，脱靶毒性的可能性是car t细胞疗法的一个问题，因为它会导致严重的副作用和器官损伤。因此，重要的是继续制定策略以最大限度地降低这种风险。
2、概要
3、提高car t细胞疗法安全性和有效性的一种方法是使car的表达依赖于氧气的存在。这被称为“氧依赖性car表达”。氧依赖性car表达通过将t细胞的活性限制在没有足够氧气的身体区域(例如肿瘤)来解决这个问题。这使得car t细胞能够特异性地靶向癌细胞，同时最大限度地减少伤害健康细胞的可能性。氧依赖性car表达的另一个好处是，它可以通过让t细胞在实体瘤中常见的缺氧(低氧)条件下存活和发挥更好的功能来提高治疗效果。肿瘤通常
4、本
技术实现思路
不旨在识别要求保护的主题的关键特征或基本特征，也不旨在限制要求保护的主题的范围。
技术实现思路
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1.用于促进患有实体瘤的受试者在低氧条件下维持T细胞群的方法的多核苷酸，其特征在于，所述多核苷酸包含编码嵌合抗原受体(CAR)的核酸、编码HIF-1α的VHL相互作用结构域的核酸，以及一个或多个缺氧反应元件(HRE)的序列的核酸。
2.根据权利要求1所述的用途的多核苷酸，其特征在于，所述HIF-1α的VHL相互作用结构域包括氧依赖性降解结构域(ODD)或其部分，所述ODD结构域包含人HIF-1α的第532至585、548至603或557至574位残基。
3.根据权利要求2所述的用途的多核苷酸，其特征在于，所述ODD结构域包含SEQ IDNO:17、19或27。
4.根据权利要求1-3任一所述的用途的多核苷酸，其特征在于，所述一个或多个缺氧反应元件(HRE)包括5个或9个。
5.根据权利要求4所述的用途的多核苷酸，其特征在于，所述一个或多个缺氧反应元件序列包含SEQ ID NO：1、11或12。
6.根据权利要求4所述的用途的多核苷酸，其特征在于，所述ODD结构域包含SEQ IDNO:17，所述一个或多个缺氧反应元件序列包
7.根据权利要求1-6任一所述的用途的多核苷酸，其特征在于，所述CAR包含抗原结合结构域、跨膜结构域和细胞内信号传导结构域，抗原结合结构域结合tMUC 1、PRLR、CLCA1、MUC12、GUCY2C、GPR35、CR1L、MUC 17、TMPRSS11B、MUC21、TMPRSS11E、CD207、SLC30A8、CFC1、SLC12A3、SSTR1、GPR27、FZD10、TSHR、SIGLEC15、SLC6A3、KISS1R、CLDN18.2、QRFPR、GPR119、CLDN6、UPK2、ADAM12、SLC45A3、ACPP、MUC16、MS4A12、ALPP、CEA、EphA2、FAP、GPC3、IL13-Rα2、间皮素、PSMA、ROR1、VEGFR-II、GD2、FR-α、EpCAM、EGFRvIII、B7-H3、EGFR、GCC、CD19、CD123、CD22、CD30、CD171、CS-1、CLL-1、CD33、GD3、BCMA、Tn Ag、FLT3、TAG72、CD38、CD44v6、CEA、B7H3、KIT、IL-11Ra、PSCA、PRSS21、VEGFR2、LewisY、CD24、PDGFR-β、SSEA-4、CD20、叶酸受体α、ERBB2(Her2/neu)、MUC1、EGFR、NCAM、前列腺酶、PAP、ELF2M、Ephrin B2、IGF-I受体、CAIX、LMP2、gp100、bcr-abl、酪氨酸酶、岩藻糖基GM1、sLe、GM3、TGS5、HMWMAA、o-乙酰基-GD2、叶酸受体β、TEM1/CD248、TEM7R、GPRC5D、CXORF61、CD97、CD179a、ALK、聚唾液酸、PLAC1、GloboH、NY-BR-1、HAVCR1、ADRB3、PANX3、GPR20、LY6K、OR51E2、TARP、WT1、NY-ESO-1、LAGE-1a、MAGE-A1、legumain、HPV E6、E7、MAGE A1、ETV6-AML、精子蛋白17、XAGE1、Tie 2、MAD-CT-1、MAD-CT-2、Fos相关抗原1、p53、p53突变体、前列腺素、生存素和端粒酶、PCTA-1/Galectin 8、MelanA/MART1、Ras突变体、hTERT、sa rcoma易位断点、ML-IAP、ERG(TMPRSS2 ETS融合基因)、NA17、PAX3、雄激素受体、细胞周期蛋白B1、MYCN、RhoC、TRP-2、CYP1B1、BORIS、SART3、PAX5、OY-TES1、LCK、AKAP-4、SSX2、RAGE-1、人端粒酶逆转录酶、RU1、RU2、肠道羧基酯酶、muthsp70-2、CD79a、CD79b、CD72、LAIR1、FCAR、LILRA2、CD300LF、CLEC12A、BST2、EMR2、LY75、FCRL5，或IGLL1。
8.根据权利要求7所述的用途的多核苷酸，其特征在于，所述CAR包含SEQ ID NO：6并结合成纤维细胞活化蛋白-α(FAP)；
9.根据权利要求7或8所述的用途的多核苷酸，其特征在于，所述CAR的细胞内信号传导结构域包含信号传导结构域，或初级信号传导结构域和共刺激信号传导结构域，其中所述信号传导结构域或共刺激信号传导结构域包含功能性信号传导结构域蛋白质，包括CD27、CD28、4-1BB(CD137)、OX40、CD30、CD40、PD-1、ICOS、淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA...
【技术特征摘要】
1.用于促进患有实体瘤的受试者在低氧条件下维持t细胞群的方法的多核苷酸，其特征在于，所述多核苷酸包含编码嵌合抗原受体(car)的核酸、编码hif-1α的vhl相互作用结构域的核酸，以及一个或多个缺氧反应元件(hre)的序列的核酸。
2.根据权利要求1所述的用途的多核苷酸，其特征在于，所述hif-1α的vhl相互作用结构域包括氧依赖性降解结构域(odd)或其部分，所述odd结构域包含人hif-1α的第532至585、548至603或557至574位残基。
3.根据权利要求2所述的用途的多核苷酸，其特征在于，所述odd结构域包含seq idno:17、19或27。
4.根据权利要求1-3任一所述的用途的多核苷酸，其特征在于，所述一个或多个缺氧反应元件(hre)包括5个或9个。
5.根据权利要求4所述的用途的多核苷酸，其特征在于，所述一个或多个缺氧反应元件序列包含seq id no：1、11或12。
6.根据权利要求4所述的用途的多核苷酸，其特征在于，所述odd结构域包含seq idno:17，所述一个或多个缺氧反应元件序列包含seq id no：1。
7.根据权利要求1-6任一所述的用途的多核苷酸，其特征在于，所述car包含抗原结合结构域、跨膜结构域和细胞内信号传导结构域，抗原结合结构域结合tmuc 1、prlr、clca1、muc12、gucy2c、gpr35、cr1l、muc 17、tmprss11b、muc21、tmprss11e、cd207、slc30a8、cfc1、slc12a3、sstr1、gpr27、fzd10、tshr、siglec15、slc6a3、kiss1r、cldn18.2、qrfpr、gpr119、cldn6、upk2、adam12、slc45a3、acpp、muc16、ms4a12、alpp、cea、epha2、fap、gpc3、il13-rα2、间皮素、psma、ror1、vegfr-ii、gd2、fr-α、epcam、egfrviii、b7-h3、egfr、gcc、cd19、cd123、cd22、cd30、cd171、cs-1、cll-1、cd33、gd3、bcma、tn ag、flt3、tag72、cd38、cd44v6、cea、b7h3、kit、il-11ra、psca、prss21、vegfr2、lewisy、cd24、pdgfr-β、ssea-4、cd20、叶酸受体α、erbb2(her2/neu)、muc1、egfr、ncam、前列腺酶、pap、elf2m、ephrin b2、igf-i受体、caix、lmp2、gp100、bcr-abl、酪氨酸酶、岩藻糖基gm1、sle、gm3、tgs5、hmwmaa、o-乙酰基-gd2、叶酸受体β、tem1/cd248、tem7r、gprc5d、cxorf61、cd97、cd179a、alk、聚唾液酸、plac1、globoh、ny-br-1、havcr1、adrb3、panx3、gpr20、ly6k、or51e2、tarp、wt1、ny-eso-1、lage-1a、mage-a1、legumain、hpv e6、e7、mage a1、etv6-aml、精子蛋白17、xage1、tie 2、mad-ct-1、mad-ct-2、fos相关抗原1、p53、p53突变体、前列腺素、生存素和端粒酶、pcta-1/galectin 8、...
【专利技术属性】
技术研发人员：沈晓钢，唐旭东，蒲程飞，肖磊，田乐，
申请(专利权)人：创新细胞治疗控股有限公司，
类型：发明
国别省市：
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