【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物工程，具体涉及一种基于qsar、分子对接模拟和adme参数筛选hdac抑制剂的方法和应用。
技术介绍
1、乳腺癌是全球女性的第二大死亡原因，几乎75％的确诊患者存在各种形式雌激素受体α(erα)强效激活，而雌激素受体α是乳腺癌信号传导网络中不可或缺的成分。乳腺癌被列为所有癌症中发病率较高的癌症，而且被认为是女性中最难治且致命的疾病。乳腺癌是一种高度异质性疾病，其特征是癌细胞的表观基因组学、基因组学、蛋白质组学和转录组学特征存在差异。研究表明，组蛋白修饰(hm)和dna甲基化等表观遗传修饰在乳腺癌发展中起着重要的作用。
2、定量构效关系(qsar)和分子对接是一种计算方法，对于识别和设计潜在治疗化合物至关重要。这些计算机辅助药物设计方法有助于最大限度地减少药物研发所需的时间和成本，并能够明显避免识别有毒化合物所需的动物研究。qsar利用数学模型来预测化合物的分子和结构特征，进而帮助确定化合物的生物活性。此外，蛋白质与配体相互作用中相关受体的重要氨基酸及其相互作用类型在药物发现中起着至关重要的作用。qsar和分子对接尤其有用，因为它们可以用于开发治疗乳腺癌等复杂疾病的新型药物。
3、分子对接工具可用于研究化合物的结合亲和力以及分析化合物与受体之间的相互作用，这主要用于揭示它们之间的空间和静电互补性。采用分子对接评价方法分析了吲唑衍生物在6ce6蛋白结合位点的分子间相互作用。使用分子量(mw)、拓扑分子极性表面积(tpsa)、clogp、mlogp、logp、体积、应变能、旋转键计数(rb)、
4、吲唑支架是一种有效的药理学特征，因具有治疗疾病的特性，其成了设计大量化合物的基本结构。有研究发现这些衍生物可预测雌激素受体阳性(er+)乳腺癌治疗中的抗癌活性。
5、异常hdac(组蛋白去乙酰化酶)在肿瘤形成中起着重要的作用，同时，它可能是癌症治疗的潜在有价值靶标。hdac属于染色质重塑酶家族，在多种生物过程中发挥着重要作用。当前有最主要的挑战是开发具有优异药效学和毒理学特征的新型hdac抑制剂，以用于乳腺癌治疗。但根据现有研究可以观察到，hdac抑制剂对乳腺癌治疗的反应有限。
技术实现思路
1、针对现有技术的不足，本专利技术提供一种基于qsar、分子对接模拟和adme参数筛选hdac抑制剂的方法和应用，旨在评估hdac抑制剂是否具有有效治疗乳腺癌的潜力，利用了三种主要的分子建模技术：qsar、分子对接以及adme(指药物在体内的吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(excretion)过程)特征预测来设计新型化合物，评估hdac蛋白，并将其作为分子对接研究的受体，对新设计化合物的分子特征和adme参数计算进行了全面的研究。
2、本专利技术是通过以下技术方案实现的：
3、一种基于qsar、分子对接模拟和adme参数筛选hdac抑制剂的方法，包括以下步骤：
4、步骤1)对具有hdac抑制作用的43种吲唑衍生物进行筛选，在构建qsar模型之前，将半抑制浓度ic50值转换为其负对数pic50，以使用公式(1)对浓度单位的差异进行归一化：
5、pic50＝9-log10(ic50) (1)；
6、步骤2)构建qsar模型：采用遗传算法，特征是遗传代数为200，描述符数量为3；使用6个分子描述符构建模型1和模型2，使用9个分子描述符构建模型3，同时结合模型1和模型2构建模型3；从生成的模型中获得吲唑衍生物的预测活性、残留活性和残留活性标准偏差；使用buildqsar程序预测吲唑衍生物的抗癌潜力；基于选择的化合物/分子，使用多元线性回归mlr分析构建可靠的qsar模型；将显著偏离的化合物被标记为异常值，并从建模程序中消除；将物理特性、计数、表面积和体积、化学特性和亲脂性作为独立变量来关联吲唑衍生物的生物活性，以构建qsar模型；
7、步骤3)qsar模型的分析与验证：采用步骤2)的方式应用不同的描述符生成3个有效的qsar模型，用从这些模型中确定的描述符和生物活性进行mlr以创建qsar公式，计算出3个模型pic50实验值与预测值之间的相关性，确定最优qsar模型；采用留一法进行交叉验证以确定qsar模型的可靠性和预测能力，具体分析了相关系数、高平方相关系数、调整后的高平方相关系数、估计标准误差、交叉验证相关系数平方、fisher值、预测误差平方和的标准偏差、预测误差的标准偏差来验证qsar模型的预测能力；在3个模型中选取调整后的高平方相关系数较高且预测误差平方和的标准偏差值较低的模型，从该模型中选取pic50值最高的化合物做进一步分析；
8、步骤4)化合物的分子对接研究：将步骤3)选取的化合物采用autodock vina进行分子对接计算，以研究化合物与受体6ce6蛋白之间的相互作用；筛选出具有较高对接分数的化合物，并选择结合能最低的化合物做进一步分析；
9、步骤5)计算机药代动力学分析研究：将步骤4)筛选出的化合物采用网络工具swiss adme计算理化性质、亲脂性、水溶性、药代动力学、类药性和药物化学，具体为接受口服生物利用度试验以检测柔性、饱和度、大小、极性、亲脂性和溶解度；绘制生物利用度雷达图以检测药代动力学特征，包括分子量、rb、logpo/w xlogp3、logs、tpsa、sp3杂化中碳分数；最终筛选出遵循lipinski五定律，且具有良好对接分数、合适adme和类药性特征的化合物，即为适合的hdac抑制剂。
10、优选地，步骤2)所述模型1的分子描述符为分子量、tpsa、体积、应变能、旋转键计数、cmr；所述模型2的分子描述符为分子量、tpsa、clogp、mlogp、logp、旋转键计数；所述模型3的分子描述符为分子量、tpsa、clogp、mlogp、logp、体积、应变能、旋转键计数、cmr。
11、优选地，步骤5)所述采用雷达图检测药代动力学特征中，所述分子量要求在150～500g/mol，所述rb要求不高于9，所述logpo/w xlogp3要求在-0.7至+5.0，所述logs要求不高于6，所述tpsa要求在所述sp3杂化中碳分数要求不小于0.25。
12、上述的方法筛选出的hdac抑制剂，所述hdac抑制剂为化合物p2、化合物p5、化合物p7；
13、所述化合物p2的化学式为c33h25clfn5o，结构式如下：
14、
15、所述化合物p5的化学式为c34h29fn6o2，结构式如下：
16、
17、所述化合物p7的化学本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种基于QSAR、分子对接模拟和ADME参数筛选HDAC抑制剂的方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种基于QSAR、分子对接模拟和ADME参数筛选HDAC抑制剂的方法，其特征在于，步骤2)所述模型1的分子描述符为分子量、TPSA、体积、应变能、旋转键计数、CMR；所述模型2的分子描述符为分子量、TPSA、ClogP、MlogP、LogP、旋转键计数；所述模型3的分子描述符为分子量、TPSA、ClogP、MlogP、LogP、体积、应变能、旋转键计数、CMR。
3.根据权利要求1所述的一种基于QSAR、分子对接模拟和ADME参数筛选HDAC抑制剂的方法，其特征在于，步骤5)所述采用雷达图检测药代动力学特征中，所述分子量要求在150～500g/mol，所述RB要求不高于9，所述LogPo/wXLOGP3要求在-0.7至+5.0，所述LogS要求不高于6，所述TPSA要求在所述sp3杂化中碳分数要求不小于0.25。
4.如权利要求1-3任一项所述的方法筛选出的HDAC抑制剂，其特征在于，所述HDAC抑制剂为化合物P2、化合
5.如权利要求4所述的HDAC抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为乳腺癌。
...【技术特征摘要】
1.一种基于qsar、分子对接模拟和adme参数筛选hdac抑制剂的方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种基于qsar、分子对接模拟和adme参数筛选hdac抑制剂的方法，其特征在于，步骤2)所述模型1的分子描述符为分子量、tpsa、体积、应变能、旋转键计数、cmr；所述模型2的分子描述符为分子量、tpsa、clogp、mlogp、logp、旋转键计数；所述模型3的分子描述符为分子量、tpsa、clogp、mlogp、logp、体积、应变能、旋转键计数、cmr。
3.根据权利要求1所述的一种基于qsar、分子对接模拟和adme参...
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