【技术实现步骤摘要】
专利
本专利技术涉及产生干扰素(ifn)的通用沙贝病毒疫苗，诸如产生ifn的通用sars-cov-2疫苗。本文进一步提供包含疫苗的药物组合物、使用疫苗预防或改善病毒感染的方法以及包含疫苗的试剂盒。
技术介绍
0、专利技术背景
1、截至2022年9月27日，sars-cov-2已在全球造成超过6亿感染和650万例死亡。目前可获得三大类covid-19疫苗(基于脂质纳米颗粒的mrna疫苗、基于腺病毒载体的疫苗和灭活全病毒体疫苗)。基于mrna和腺病毒载体的疫苗都将sars-cov-2表面刺突蛋白编码为免疫原，而灭活疫苗则由灭活全病毒体制成。所有这些第一代疫苗都是基于早期大流行期间流行的原始sars-cov-2菌株设计的。然而，sars-cov-2在全球扩散的头两年期间显著演变，并且演变出了几种关注的变体，诸如阿尔法(alpha)(谱系b.1.1.7)、贝塔(beta)(b.1.351)、德尔塔(delta)(b.1.617.2)和最近的奥密克戎(omicron)(b.1.1.529)变体。不幸的是，与其他sars-cov-2变体不同，奥密克戎变体和它的各种亚变体在刺突蛋白中携带超过30个非同义突变，在很大程度上逃避了当前疫苗接种产生的抗体，所述抗体丧失了中和奥密克戎和亚变体的能力，从而导致全球突破性感染的高发生率，因此需要下一代疫苗接种设计来克服病毒免疫逃避。
技术实现思路
1、本专利技术提供通过增强保护性b细胞和t细胞免疫来引发针对沙贝病毒的异型免疫的新型下一代疫苗
2、在本专利技术的一方面，提供了包含沙贝病毒的经修饰的基因组的构建体，其中经修饰的基因组包含经修饰的包膜基因和编码整合到基因组中的干扰素的核酸。在一些实施方案中，构建体包含插入病毒基因组中的编码干扰素的核酸片段。在一些实施方案中，核酸编码置换病毒开放阅读框8(orf8)的干扰素。在一些实施方案中，干扰素是i型干扰素。在一些实施方案中，干扰素是干扰素-β(ifnβ)。
3、在根据上述构建体中的任一者的一些实施方案中，修饰的包膜基因包含一个或多个终止密码子。在一些实施方案中，修饰的包膜基因包含至少三个终止密码子。在一些实施方案中，至少一个终止密码子存在于修饰的包膜基因的5'-末端100个核酸处。在一些实施方案中，构建体进一步包含要通过引入终止密码子而缺失和/或灭活的经修饰的基因组中的orf6、orf7a、orf7b和/或orf8的至少一个功能部分。
4、在根据上述构建体中的任一者的一些实施方案中，沙贝病毒是选自由以下组成的组：sars-cov、sars-cov-2、sars-cov-2b.1.1.7、sars-cov-2b.1.351、sars-cov-2b1.617.2、sar-cov-2b.1.1.529、sc2r-cov、ratg13、sc2r-cov gx-p5l和sars-cov组合关注的变体(voc)。在一些实施方案中，沙贝病毒是sars-cov-2。
5、在根据上述构建体中的任一者的一些实施方案中，经修饰的基因组包含野生型刺突基因。在一些实施方案中，经修饰的基因组包含变体刺突基因。在一些实施方案中，变体刺突基因是ba.2、ba.5、ba.2.75.2、bq.1、bq.1.1或xbb。
6、在一方面，提供了包含本文所述构建体中的任一者的重组沙贝病毒。
7、在一方面，提供了包含本文所述重组沙贝病毒中的任一者的沙贝病毒疫苗。
8、在根据上述沙贝病毒疫苗中的任一者的一些实施方案中，沙贝病毒疫苗被配制用于粘膜施用。在一些实施方案中，沙贝病毒疫苗被配制成鼻喷雾。在一些实施方案中，沙贝病毒疫苗被配制用于肠胃外施用，诸如用于皮内或肌内施用。
9、在一方面，提供了包含本文所述构建体中的任一者的宿主细胞(诸如用于产生本文所述重组沙贝病毒中的任一者)。在一些实施方案中，宿主细胞在干扰素信号传导方面存在缺陷。在一些实施方案中，宿主细胞包含选自由stat1、irf9、stat2、ifnar1、ifnar2、i型干扰素和iii型干扰素组成的组的基因突变(例如敲除)。在一些实施方案中，宿主细胞包含stat1基因的突变(例如敲除)。缺陷性干扰素信号传导也可通过例如抑制参与干扰素信号传导路径的任何蛋白质的表达来实现，所述干扰素信号传导路径包括例如stat1、irf9、stat2、ifnar1、ifnar2、i型干扰素和iii型干扰素。
10、在根据上述宿主细胞中的任一者的一些实施方案中，宿主细胞进一步包含编码病毒包膜蛋白的异源核酸。在一些实施方案中，编码病毒包膜蛋白的异源核酸的核酸序列与修饰的或天然存在的病毒包膜基因的序列具有小于约60％的序列同一性。在一些实施方案中，编码包膜蛋白的异源核酸的核酸序列与天然存在的病毒包膜基因的序列具有小于约80％的序列同一性。
11、在一方面，提供了一种制备重组沙贝病毒的方法，所述方法包括培养本文所述宿主细胞中的任一者并分离重组沙贝病毒。
12、在一方面，提供了针对沙贝病毒对个体(例如人类)进行疫苗接种的方法，所述方法包括向个体施用本文所述沙贝病毒疫苗中的任一者。在一些实施方案中，对个体进行疫苗接种的方法包括对个体进行预防性免疫的方法。在一些实施方案中，对个体进行疫苗接种的方法包括防止个体感染沙贝病毒感染的方法。在一些实施方案中，对个体进行疫苗接种的方法包括降低个体中沙贝病毒感染的严重程度的方法。在一些实施方案中，对个体进行疫苗接种的方法进一步包括治疗患有沙贝病毒感染的个体的方法。在一些实施方案中，对个体进行疫苗接种的方法包括在个体中引发免疫响应的方法。
13、在根据上述疫苗接种方法中的任一者的一些实施方案中，沙贝病毒疫苗鼻内施用。
14、在根据上述疫苗接种方法中的任一者的一些实施方案中，沙贝病毒疫苗施用一次。在一些实施方案中，沙贝病毒疫苗施用超过一次，任选地间隔为约两周至约一年。
15、在根据上述疫苗接种方法中的任一者的一些实施方案中，沙贝病毒疫苗以约105pfu至约1010pfu的剂量施用。
16、在根据上述疫苗接种方法中的任一者的一些实施方案中，个体是人类个体。
17、本专利技术的这些以及其他方面和优势将根据随后具体实施方式和随附权利要求而变得显而易知。应了解，本文所述的各种实施方案的一种、一些或全部性质可加以组合以形成本专利技术的其他实施方案。
18、本文提及的所有出版物、专利、专利申请和公布的专利申请的公开内容都据此通过引用以其整体并入本文。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种包含沙贝病毒的经修饰的基因组的构建体，其中所述经修饰的基因组包含修饰的包膜基因和编码整合到所述基因组中的干扰素的核酸。
2.如权利要求1所述的构建体，其中将编码所述干扰素的所述核酸插入所述病毒基因组中。
3.如权利要求1所述的构建体，其中编码所述干扰素的所述核酸置换开放阅读框8(ORF8)。
4.如权利要求1所述的构建体，其中所述修饰的包膜基因包含一个或多个终止密码子。
5.如权利要求4所述的构建体，其中至少一个终止密码子存在于所述修饰的包膜基因的5'-末端100个核苷酸内。
6.如权利要求1所述的构建体，其中所述经修饰的基因组中的ORF6、ORF7a、ORF7b和ORF8或其功能部分中的一者或多者通过引入终止密码子而缺失和/或灭活。
7.如权利要求1所述的构建体，其中所述沙贝病毒是SARS-CoV-2。
8.如权利要求1所述的构建体，其中所述经修饰的基因组包含野生型刺突基因。
9.如权利要求1所述的构建体，其中所述经修饰的基因组包含变体刺突基因。
10.如权利要求
...【技术特征摘要】
1.一种包含沙贝病毒的经修饰的基因组的构建体，其中所述经修饰的基因组包含修饰的包膜基因和编码整合到所述基因组中的干扰素的核酸。
2.如权利要求1所述的构建体，其中将编码所述干扰素的所述核酸插入所述病毒基因组中。
3.如权利要求1所述的构建体，其中编码所述干扰素的所述核酸置换开放阅读框8(orf8)。
4.如权利要求1所述的构建体，其中所述修饰的包膜基因包含一个或多个终止密码子。
5.如权利要求4所述的构建体，其中至少一个终止密码子存在于所述修饰的包膜基因的5'-末端1...
【专利技术属性】
技术研发人员：郭健恒，
申请(专利权)人：病毒与疫苗研究中心有限公司，
类型：发明
国别省市：
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