【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化学，具体涉及一种喜树碱衍生物及其制备方法和该类化合物在制备抗体药物偶联物中的应用。
技术介绍
1、dna拓扑异构酶的主要作用是帮助dna超螺旋结构解旋，促进dna链的转录与复制。抑制拓扑异构酶的活性致使肿瘤细胞内积累大量断裂dna，诱发肿瘤细胞死亡。拓扑异构酶分为拓扑异构酶i(topo i)和拓扑异构酶ii(topo ii)。喜树碱及其衍生物是一类重要dna拓扑异构酶i抑制剂，伊利替康、拓扑替康等喜树碱衍生物已经在临床上用于恶性肿瘤的治疗。
2、喜树碱最早是从珙桐科植物喜树中分离得到的，具有较强的细胞毒性，对消化道肿瘤(胃癌、结肠癌、直肠癌)、肝癌、乳腺癌、膀胱癌和白血病等恶性肿瘤有较好的疗效。喜树碱的主要缺点是溶解度和稳定性较差，毒性较大，安全窗口较小因此临床应用受到限制。
3、一类前药是抗体-药物偶联物(antibody drug conjugate，adc)，通过抗体和连接子对肿瘤细胞中相关抗原的高靶向和水溶性，可以同时提高喜树碱衍生物的水溶性和治疗窗口。如果连接子有足够的稳定性，adc可以成为一个缓释释放前药，也增加治疗窗口。喜树碱衍生物德鲁替康(deruxtecan)、sn38与多个抗体偶联形成的adc偶联前药都成为高质量的实体瘤治疗药物。
4、另一类前药是缺氧激活前药(hypoxia activated prodrugs，hap)，丝裂霉素c作为依靠这个激活机制的前药可以用于治疗胃癌和胰腺癌。肿瘤组织因为血管结构和代谢与正常组织不同而导致局部缺氧，这是肿瘤对化疗
5、已知喜树碱衍生物细胞增殖抑制活性较低，作为adc毒素需要较高剂量/抗体比(dar)，容易造成adc不稳定，导致生产成本变高，合成难度较大并且安全窗口较低，因此活性更高的喜树碱衍生物对新型adc设计开发意义重大。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是为了克服现有技术存在的喜树碱衍生物安全窗口狭窄、活性较低的问题，提供一种喜树碱衍生物及其制备方法和应用。本专利技术提供的喜树碱衍生物具有更高的肿瘤细胞抑制活性和更好的安全性，作为adc毒素具有较大的安全窗口。
2、为了实现上述目的，本专利技术第一方面提供一种喜树碱衍生物，所述衍生物为式(i)所示的化合物和/或其药学上可接受的盐：
3、
4、其中，r1选自h、-no2、-nh2、-oh和卤素中的至少一种；r2选自h、酰基和取代酰基中的至少一种，且r1和r2不同时为h。
5、优选地，所述卤素选自f、cl和br中的至少一种。
6、优选地，所述r1选自h、-no2和-nh2中的至少一种，r2为氢或取代酰基。
7、优选地，所述取代酰基为羟基取代酰基和/或烷氧基取代酰基中的至少一种。
8、优选地，所述羟基取代酰基为α-羟基取代酰基；进一步为含c1-c6烷烃的α-羟基取代酰基，更优选为α-羟基乙酰基；所述烷氧基取代酰基为含有杂环的烷氧基取代酰基和/或含有硝基取代咪唑环的烷氧基取代酰基，进一步优选为含有硝基取代咪唑环的烷氧基取代酰基，更优选为(1-甲基-2-硝基-1h-咪唑-5-基)甲氧酰基。
9、优选地，所述衍生物选自：
10、中的至少一种。
11、进一步优选地，所述衍生物选自：
12、中的至少一种。
13、本专利技术第二方面提供了一种制备喜树碱衍生物的方法，该方法包括以下步骤：
14、将式(ii)所示的化合物和反应物进行取代反应，得到式(iii)所示的化合物；
15、其中，所述反应物为含有硝基的反应物和/或含有取代酰基的反应物；ra为硝基和氢；rb选自酰基、取代酰基和氢中的至少一种，优选为取代酰基和氢，ra和rb不同时为h；或者
16、(1)将式(ii)所示的化合物和反应物进行取代反应，得到式(iii)所示的化合物；
17、其中，所述反应物为含有硝基的反应物和含有取代酰基的反应物的混合物或者含有硝基的反应物；ra为硝基，rb为取代酰基或氢；
18、(2)将式(iii)所示的化合物进行还原反应，得到式(iv)所示的化合物；或者
19、(1)将式(ii)所示的化合物和反应物进行取代反应，得到式(iii)所示的化合物；
20、其中，所述反应物为含有硝基的反应物和含有取代酰基的反应物的混合物或者含有硝基的反应物；ra为硝基，rb为取代酰基或氢；
21、(2)将式(iii)所示的化合物进行还原反应，得到式(iv)所示的化合物；
22、(3)将式(iv)所示的化合物进行桑德迈尔反应；或者
23、(1)将式(ii)所示的化合物和反应物进行取代反应，得到式(iii)所示的化合物；
24、其中，所述反应物为含有硝基的反应物和含有取代酰基的反应物的混合物或者含有硝基的反应物；ra为硝基，rb为取代酰基或氢；
25、(2)将式(iii)所示的化合物进行还原反应，得到式(iv)所示的化合物；
26、(3)将式(iv)所示的化合物进行布赫瓦尔德-哈特维希偶联反应；
27、
28、优选地，在取代反应前，将式(ii)所示的化合物与氨基保护剂反应。
29、进一步优选地，所述氨基保护剂选自氯甲酸苄酯、二碳酸二叔丁酯和9-芴甲基氯甲酸酯中的至少一种。
30、优选地，所述含有硝基的反应物为硝酸。
31、优选地，所述取代酰基为羟基取代酰基和/或烷氧基取代酰基。
32、优选地，所述羟基取代酰基为α-羟基取代酰基；进一步为含c1-c6烷烃的α-羟基取代酰基，更优选为α-羟基乙酰基；所述烷氧基取代酰基为含有杂环的烷氧基取代酰基和/或含有硝基取代咪唑环的烷氧基取代酰基，进一步优选为含有硝基取代咪唑环的烷氧基取代酰基。
33、进一步优选地，所述含有取代酰基的反应物选自2-羟基乙酸、苯基氯甲酸酯和氯甲酸(1-甲基-2-硝基-1h-咪唑-5-基)甲酯。
34、优选地，在步骤(2)中，所述还原反应包括将式(iii)所示的化合物和还原剂进行接触反应。
35、进一步优选地，所述还原剂为四羟基二硼和/或硼氢化钠。
36、优选地，当所述反应物为含有硝基的反应物和含有取代酰基的反应物的混合物时，所述取代反应包括：
37、将式(ii)所示的化合物和含有硝基的反应物进行取代反应，得到式(v)所示的化合物；再将式(v)所示的化合物和含有取代酰基的反应物进行取代反应；本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种喜树碱衍生物，其特征在于，所述衍生物为式(I)所示的化合物和/或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的衍生物，其特征在于，所述卤素选自F、Cl和Br中的至少一种；
3.根据权利要求1或2所述的衍生物，其特征在于，所述衍生物选自：
4.一种制备喜树碱衍生物的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，在取代反应前，将式(II)所示的化合物与氨基保护剂反应；
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述含有硝基的反应物为硝酸；
7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述还原反应包括将式(III)所示的化合物和还原剂进行接触反应；
8.根据权利要求4-7中任意一项所述的方法，其特征在于，当所述反应物为含有硝基的反应物和含有取代酰基的反应物的混合物时，所述取代反应包括：
9.根据权利要求1-3中任意一项所述的衍生物和权利要求4-8中任意一项所述的方法制备得到的衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用；
10.一种抗体
...【技术特征摘要】
1.一种喜树碱衍生物，其特征在于，所述衍生物为式(i)所示的化合物和/或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的衍生物，其特征在于，所述卤素选自f、cl和br中的至少一种；
3.根据权利要求1或2所述的衍生物，其特征在于，所述衍生物选自：
4.一种制备喜树碱衍生物的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，在取代反应前，将式(ii)所示的化合物与氨基保护剂反应；
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述含有硝基的反应物为硝酸；
7.根据权利要求4所述的方法，其特征...
【专利技术属性】
技术研发人员：赵红宇，
申请(专利权)人：苏州提领生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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