【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药化学领域，尤其涉及一种富马酸伏诺拉生二甲胺杂质的制备方法。
技术介绍
1、富马酸沃诺拉赞(vonoprazan fumarate,1)，化学名为5-(2-氟苯基)-n-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1h-吡咯-3-甲胺富马酸盐，是由武田制药推出的一款钾离子竞争性酸阻滞剂(potassium-competitive acid blocker,p-cab)。
2、
3、原研公司武田制药在申请国际多中心临床试验(jxhl1200409、410)，第一次药学专业审评意见的补充资料中，提出二甲胺杂质为富马酸伏诺拉生原料药生产过程中的副产物，此外，国家药品监督管理局进口药品注册标准(标准号：jx20190049)中也明确了二甲胺杂质为已知杂质。二甲胺杂质与富马酸伏诺拉生的结构及性质极为相似，在精制过程中难以清除，需要多次精制才能够得到合格产品。关于二甲胺杂质的来源，目前已报道的文献中，研究者均认为是甲胺溶液中残留的二甲胺参与还原胺化产生的；其次，有文献报道，甲醇在过渡金属钌、钯、银等存在的条件下，易经过甲醛中间体，与底物发生胺化还原，进而得到二甲胺杂质。
4、目前虽有文献cn 113214223 b对二甲胺杂质的合成方法进行报道，但是其方法中用到的催化剂为金属铁、铝或铬与1,3,5-三(4-羧基苯基)苯形成的金属-有机骨架配位化合物，该配合物的制备方法繁琐，反应还需要缚酸剂、多种溶剂、加热，反应条件要求严苛，虽记录较高收率与较高纯度，但由于反应步骤多操作复杂，较高收率与较高纯度的复现难
技术实现思路
1、为解决上述问题，本专利技术提供了一种富马酸伏诺拉生二甲胺杂质的制备方法，制备得到的富马酸伏诺拉生二甲胺杂质可以作为杂质对照品，对富马酸伏诺拉生的质量进行有效控制具有重要的意义；本专利技术提供的富马酸伏诺拉生二甲胺杂质的制备方法无需制备复杂的催化剂，反应条件简易，操作简便，易于复现反应和扩大规模的反应的进行，收率高，纯度高，应用前景广泛。
2、所述富马酸伏诺拉生二甲胺杂质的化学名称为1-(5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1h-吡咯-3-基)-n,n-二甲基胺，结构式如式(1)化合物2所示。
3、
4、上述反应的关键在于避免杂环上的氮同时被甲基化，因此烷基化试剂对这一反应尤为重要；使用其他烷基化试剂，吡啶环的n也会被甲基化，经过筛选，发现甲醛可以选择性对甲胺基的n进行选择性烷基化，不影响吡啶环的n。
5、上述反应的机理是：富马酸伏诺拉生与甲基供体发生反应，生成亚胺过渡态，过渡态在甲酸的还原下得到二甲胺杂质，随后在氢氧化钠的作用下得到游离碱。通过该机理进行反应能够避免对吡啶环的n进行甲基化，相当于直接避免杂质的生成，因此能够显著提高产品的收率和纯度。
6、一方面，本专利技术提供了一种富马酸伏诺拉生二甲胺杂质的制备方法，所述富马酸伏诺拉生二甲胺杂质的化学名称为1-(5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1h-吡咯-3-基)-n,n-二甲基胺，包括步骤：
7、(1)富马酸伏诺拉生1与甲基供体发生反应，生成亚胺过渡态，过渡态在还原剂的还原下得到二甲胺杂质，随后在碱的作用下得到游离碱5；
8、(2)游离碱5与富马酸成盐，得富马酸伏诺拉生二甲胺杂质2；
9、
10、所述步骤(1)的甲基供体为甲醛、溴甲烷、碘甲烷、甲醇、碳酸二甲酯、多聚甲醛中的一种或多种。
11、所述步骤(1)中过渡态还原得到的二甲胺杂质即化合物2，后续碱作用、成盐过程的目的是得到纯度更高的产品。
12、进一步的，所述步骤(1)的甲基供体为甲醛或多聚甲醛。
13、进一步的，所述步骤(1)的还原剂为甲酸。
14、甲醛或多聚甲醛对富马酸伏诺拉生的烷基化具有相似机理，对烷基化位点具有选择性，能避免对杂环上n的甲基化，而后在甲酸还原剂的还原下，对亚胺进行针对性的还原，而不影响硫原子；在本专利技术中，上述甲醛或多聚甲醛，与甲酸的组合是重要的试剂选择，对比现有的金属-有机骨架催化方法，本专利技术的收率和纯度更高，且合成方法更简便，原料便宜，取得这些优点的原因在于抓住了反应机理。
15、进一步的，所述步骤(1)的碱为氢氧化钠，步骤(1)的反应溶剂为水。
16、进一步的，所述步骤(1)的反应温度为70-80℃。
17、反应温度影响参与反应的化合物的反应活性，温度过高易发生副反应，产生难以去除的杂质，温度过低反应物活性低，不利于反应的发生，本专利技术通过对反应机理的研究和试验，确定了优选的反应温度范围70-80℃。
18、进一步的，所述步骤(2)的溶剂为异丙醇、或异丙醇和dmf的混合溶液。
19、成盐溶剂影响成盐的反应，进而影响最终产品的收率，更关键的是会影响产品后续纯化，本专利技术选择的成盐溶剂能够使得产品收率远高于其他方法，且便于后续纯化，能得到99.9％纯度的产品。
20、进一步的，所述步骤(1)的甲基供体与富马酸伏诺拉生的摩尔比为5:1-40:1。
21、优选的，所述步骤(1)的甲基供体与富马酸伏诺拉生的摩尔比为18:1-23:1。
22、进一步的，所述步骤(1)的还原剂与富马酸伏诺拉生的体积质量比为5:1-20:1ml/g。
23、优选的，所述步骤(1)的还原剂与富马酸伏诺拉生的体积质量比为8:1-12:1。
24、进一步的，所述步骤(1)的反应溶剂与富马酸伏诺拉生的体积质量比为1:1-5:1ml/g。
25、优选的，所述步骤(1)的反应溶剂与富马酸伏诺拉生的体积质量比为1:1-3:1ml/g。
26、进一步的，所述步骤(2)的溶剂与富马酸伏诺拉生的体积质量比为10:1-40:1ml/g。
27、优选的，所述步骤(2)的溶剂与富马酸伏诺拉生的体积质量比为20:1-25:1ml/g。
28、因此，本专利技术所述富马酸伏诺拉生二甲胺杂质的制备方法，包括步骤：
29、步骤(1)富马酸伏诺拉生加入到反应瓶中，加入甲酸和水的混合溶液，搅拌均匀，再加入甲醛水溶液或多聚甲醛，升温至75±5℃，至反应完全。
30、步骤(2)向步骤(1)中的反应液中滴加20％氢氧化钠溶液，调ph至7-8，后加入乙酸乙酯和5％氯化钠水溶液进行萃取分液，收集有机相。
31、步骤(3)向步骤(2)中的有机相减压浓缩至无液体流出。
32、步骤(4)将步骤(3)中的浓缩液中加入异丙醇，升温至45±5℃，加入富马酸的dmf溶液，搅拌至成盐完全，降温析晶。
33、步骤(5)将步骤(4)中析出的固体过滤烘干得高纯度的二甲胺杂质。
34、上述体系在75±5℃下，搅拌反应，所述反应时间为1h-10h，更优选为3h-5h。还原反应结束后，滴加20％氢氧化本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种富马酸伏诺拉生二甲胺杂质的制备方法，所述富马酸伏诺拉生二甲胺杂质的化学名称为1-(5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N,N-二甲基胺，其特征在于，包括步骤：
2.如权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(1)的甲基供体为甲醛或多聚甲醛。
3.如权利要求2所述方法，其特征在于，所述步骤(1)的还原剂为甲酸。
4.如权利要求3所述方法，其特征在于，所述步骤(1)的碱为氢氧化钠，步骤(1)的反应溶剂为水。
5.如权利要求4所述方法，其特征在于，所述步骤(1)的反应温度为70-80℃。
6.如权利要求5所述方法，其特征在于，所述步骤(2)的溶剂为异丙醇、或异丙醇和DMF的混合溶液。
7.如权利要求6所述方法，其特征在于，所述步骤(1)的甲基供体与富马酸伏诺拉生的摩尔比为5:1-40:1。
8.如权利要求7所述方法，其特征在于，所述步骤(1)的还原剂与富马酸伏诺拉生的体积质量比为5:1-20:1ml/g。
9.如权利要求7所述方法，其特征在于，所述步
10.如权利要求8或9任一项所述方法，其特征在于，所述步骤(2)的溶剂与富马酸伏诺拉生的体积质量比为10:1-40:1ml/g。
...【技术特征摘要】
1.一种富马酸伏诺拉生二甲胺杂质的制备方法，所述富马酸伏诺拉生二甲胺杂质的化学名称为1-(5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1h-吡咯-3-基)-n,n-二甲基胺，其特征在于，包括步骤：
2.如权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(1)的甲基供体为甲醛或多聚甲醛。
3.如权利要求2所述方法，其特征在于，所述步骤(1)的还原剂为甲酸。
4.如权利要求3所述方法，其特征在于，所述步骤(1)的碱为氢氧化钠，步骤(1)的反应溶剂为水。
5.如权利要求4所述方法，其特征在于，所述步骤(1)的反应温度为70-80℃。
6.如权利要求...
【专利技术属性】
技术研发人员：朱冉冉，黄海鹤，谭祖磊，李琦，鲁彤，杨祥，
申请(专利权)人：北京艾湃克斯医药研发有限公司，
类型：发明
国别省市：
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