【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、胶质母细胞瘤(gbm)是成人中最常见的和恶性的原发性脑肿瘤。许多靶向疗法在其它癌症类型中取得了广泛成功，但对gbm功效有限，并且患有gbm的患者的预后仍然令人沮丧。
2、超过50％的胶质母细胞瘤具有异常egfr遗传变体。这些egfr变体中的大多数通过突变出现在细胞外结构域中。其中，最常见的egfr变体(v)，即egfrviii(外显子2-7缺失)具有框架内细胞外结构域截短。已经表明，egfr突变的gbm细胞可能对egfr信号传导成瘾。因此，egfr是gbm中有吸引力的治疗靶标。
3、目前，在美国，食品和药物管理局(fda)批准了五种egfr酪氨酸激酶抑制剂(tki；吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、阿法替尼(afatinib)、达可替尼(dacomitinib)和奥希替尼(osimertinib))用于治疗egfr突变的肺癌。吉非替尼和厄洛替尼是第一代egfr-tki，其通过与atp竞争用于与激酶结构域上的atp结合位点结合来抑制催化活性。吉非替尼或厄洛替尼的施用使得...
【技术保护点】
1.一种治疗多形性胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、先天性脑肿瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤、胶质瘤、神经胶质过多、胶质肉瘤、髓母细胞瘤、脑膜瘤、脑膜肉瘤、少突胶质细胞瘤、松果体瘤、视网膜母细胞瘤、神经鞘瘤或脊髓神经纤维瘤的方法，所述方法包括向有需要的人类受试者施用治疗有效量的式I化合物：
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者在施用之后1个月内其体重减轻不超过10％。
3.根据权利要求1所述的方法，其中每天向所述受试者施用所述治疗有效量的所述化合物，持续至少1个月；并且受试者在每天施用的1个月内其体重减轻不超过10％。
4.根据权利要求1...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种治疗多形性胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、先天性脑肿瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤、胶质瘤、神经胶质过多、胶质肉瘤、髓母细胞瘤、脑膜瘤、脑膜肉瘤、少突胶质细胞瘤、松果体瘤、视网膜母细胞瘤、神经鞘瘤或脊髓神经纤维瘤的方法，所述方法包括向有需要的人类受试者施用治疗有效量的式i化合物：
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者在施用之后1个月内其体重减轻不超过10％。
3.根据权利要求1所述的方法，其中每天向所述受试者施用所述治疗有效量的所述化合物，持续至少1个月；并且受试者在每天施用的1个月内其体重减轻不超过10％。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为100mg/天至1000mg/天。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为100mg/天至800mg/天。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为100mg/天至500mg/天。
7.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为200mg/天至500mg/天。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其进一步包括在施用之后1个月内检查所述受试者的皮肤，其中所述受试者在施用之后1个月内没有表现出皮肤病变。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其进一步包括在施用之后2个月内检查所述受试者的皮肤，其中所述受试者在施用之后2个月内没有表现出皮肤病变。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述方法是治疗多形性胶质母细胞瘤的方法。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述多形性胶质母细胞瘤的特征在于egfr和/或突变的egfr的水平升高。
12.根据权利要求10或权利要求11所述的方法，其中所述式i化合物不是外排转运体的底物。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述式i化合物的特征在于与所述受试者体内的egfr和/或突变的egfr的结合亲和力不超过10nm，如不超过9nm、不超过8nm、不超过7nm、不超过6nm、不超过5nm、不超过4nm、不超过3nm、不超过2nm、不超过1nm、不超过0.9nm、不超过0.8nm、不超过0.7nm、不超过0.6nm、不超过0.5nm、不超过0.4nm、不超过0.3nm、不超过0.2nm、不超过0.15nm、不超过0.12nm、不超过0.11nm或不超过0.10nm。
14.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述方法是治疗星形细胞瘤的方法。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中z1和z2各自为n，并且z3为cr8。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中r1为h或nh2。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中r2为h。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中r3为(c1-c4)烷氧基。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中r4为nr9r10。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中r5为nr12c(o)r13。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中r15选自(c1-c6)烷基和(c1-c6)卤代烷基。
22.根据权利要求21所述的方法，其中r15选自甲基和cf3。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的方法，其中r8为h或卤素。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的方法，其中r9为(c1-c4)烷基。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中r10为(c1-c4)烷基-nh(c1-c4)烷基或(c1-c4)烷基-n((c1-c4)烷基)2。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中r4为nr9r10，并且r9和r10与其所连接的氮原子一起形成5元至7元杂环，所述5元至7元杂环任选地包括1个或2个选自n、o和s的另外的杂原子并且任选地被一个或多个r11取代。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中r11为(c1-c4)烷基，r12为h，并且r13为(c2-c6)烯基。
28.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中r11为(c1-c4)烷基，r12为(c1-c6)烷基，并且r13为(c2-c6)烯基。
29.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述式i化合物为式ia化合物：
30.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述化合物选自由以下组成的组：
31.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述化合物为n-(5-((4-(1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺或其药学上可接受的盐。
32.根据权利要求1至31中任一项所述的方法，其中所述化合物每天施用一次。
33.根据权利要求1至31中任一项所述的方法，其中所述化合物每天施用两次。
34.根据权利要求1至31中任一项所述的方法，其中所述化合物每天施用三次。
35.根据权利要求1至34中任一项所述的方法，其中所述化合物是全身施用的。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述化合物是口服施用的。
37.根据权利要求35所述的方法，其中所述化合物是静脉内施用的。
38.一种用于治疗或减轻脑肿瘤或相关疾病或病状的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的具有化合物1的式的化合物：
39.一种用于抑制或降低患有脑肿瘤的受试者的表皮生长因子受体(egfr)的活性的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的具有化合物1的式的化合物：
40.一种用于治疗或减轻由表皮生长因子受体(egfr)介导的脑疾病或脑病状的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的具有化合物1的式的化合物：
41.根据权利要求38至40中任一项所述的方法，其中所述脑肿瘤包括原发性肿瘤。
42.根据权利要求38至40中任一项所述的方法，其中所述脑肿瘤包括转移性肿瘤。
43.根据权利要求41所述的方法，其中所述脑肿瘤为胶质母细胞瘤。
44.根据权利要求38至43中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量在每天约0.1mg/kg体重至约20mg/kg体重的范围内。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述治疗有效量在每天约0.5mg/kg体重至约5mg/kg体重的范围内。
46.一种用于治...
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