【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、胶质母细胞瘤(gbm)是成人中最常见的和恶性的原发性脑肿瘤。许多靶向疗法在其它癌症类型中取得了广泛成功，但对gbm功效有限，并且患有gbm的患者的预后仍然令人沮丧。
2、超过50％的胶质母细胞瘤具有异常egfr遗传变体。这些egfr变体中的大多数通过突变出现在细胞外结构域中。其中，最常见的egfr变体(v)，即egfrviii(外显子2-7缺失)具有框架内细胞外结构域截短。已经表明，egfr突变的gbm细胞可能对egfr信号传导成瘾。因此，egfr是gbm中有吸引力的治疗靶标。
3、目前，在美国，食品和药物管理局(fda)批准了五种egfr酪氨酸激酶抑制剂(tki；吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、阿法替尼(afatinib)、达可替尼(dacomitinib)和奥希替尼(osimertinib))用于治疗egfr突变的肺癌。吉非替尼和厄洛替尼是第一代egfr-tki，其通过与atp竞争用于与激酶结构域上的atp结合位点结合来抑制催化活性。吉非替尼或厄洛替尼的施用使得显著提高经历铂化疗的患者的存活率。第二代egfr抑制剂阿法替尼和达可替尼不可逆地抑制包含egfr的所有四种erbb受体。如此，其是egfr的更强效的抑制剂，但毒性也会增加。作为唯一经fda批准的第三代egfr-tki，奥希替尼是一种被设计成靶向egfr-tki治疗中出现的egfr抗性突变的共价抑制剂。
4、虽然这些第一代和第二代egfr-tki在临床前实验中已经表明抑制gbm细胞的增殖
技术实现思路
1、在某些方面，本公开提供了治疗多形性胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、先天性脑肿瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤、胶质瘤、神经胶质过多、胶质肉瘤、髓母细胞瘤、脑膜瘤、脑膜肉瘤、少突胶质细胞瘤、松果体瘤、视网膜母细胞瘤、神经鞘瘤或脊髓神经纤维瘤的方法，所述方法包括向有需要的人类受试者施用治疗有效量的式i化合物：
2、
3、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，其中所述治疗有效量为至少100mg/天，并且
4、其中：
5、z1、z2和z3各自独立地为n或cr8，其中z1、z2和z3中的至少两者为n；
6、r8为h、(c1-c4)烷基、(c1-c4)卤代烷基或卤素；
7、r1为h、(c1-c4)烷基、(c1-c4)卤代烷基、nh2、nh(c1-c4)烷基、n((c1-c4)烷基)2或卤素；
8、r2为h或(c1-c6)烷基；
9、r3为(c1-c4)烷氧基、(c1-c4)烷基、(c1-c4)卤代烷基或卤素；
10、r4为nr9r10或5元至7元杂环，所述5元至7元杂环包括1-3个选自n、o和s的杂原子并且任选地被一个或多个r11取代；
11、r9为h或(c1-c4)烷基；
12、r10为(c1-c4)烷基、(c1-c4)烷基-nh(c1-c4)烷基或(c1c4)烷基-n((c1-c4)烷基)2；
13、或者r9和r10与其所连接的氮原子一起形成5元至7元杂环，所述5元至7元杂环任选地包括1个或2个选自n、o和s的另外的杂原子并且任选地被一个或多个r11取代；
14、每个r11独立地为(c1-c4)烷基、(c1-c4)卤代烷基、(c1-c4)烷氧基或卤素；
15、r5为nr12c(o)r13或c(o)nr12r13；
16、r12为h或(c1-c6)烷基；
17、r13为(c1-c6)烷基或(c2-c6)烯基，其中所述烷基或所述烯基任选地被一个或多个独立地选自卤素、oh、cn和nh2的取代基取代；
18、r6和r7与其所连接的氮原子一起形成所述式的取代基；
19、
20、其中
21、x3为n；
22、x1、x2、x4、x5和x6各自独立地为ch或cr15；并且
23、每个r15独立地为(c1-c6)烷基、(c1-c6)卤代烷基、(c1-c6)烷氧基、oh、nh2、nh(c1-c6)烷基、n((c1-c6)烷基)2或卤素。
24、在某些实施例中，所述方法进一步包括在施用之后1个月内检查所述受试者的皮肤，其中所述受试者在施用之后1个月内没有表现出皮肤病变。
25、在某些实施例中，所述方法是治疗多形性胶质母细胞瘤的方法。在某些实施例中，所述式i化合物的特征在于与所述受试者egfr和/或突变的egfr的结合亲和力不超过10nm。
26、在某些实施例中，所述化合物为n-(5-((4-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺或其药学上可接受的盐。
27、在一些实施例中，所述受试者在施用之后1个月内其体重减轻不超过10％。可以每天向受试者施用治疗有效量的所述化合物，持续至少1个月。所述治疗有效量可以为100mg/天至1000mg/天、100mg/天至800mg/天、100mg/天至500mg/天和/或200mg/天至500mg/天。
28、所述方法可以进一步涉及在施用之后1个月内检查所述受试者的皮肤，其中所述受试者在施用之后1个月内没有表现出皮肤病变。在一些实施例中，所述方法进一步涉及在施用之后2个月内检查所述受试者的皮肤，其中所述受试者在施用之后2个月内没有表现出皮肤病变。
29、在一些实施例中，这些方法是治疗多形性胶质母细胞瘤的方法。所述多形性胶质母细胞瘤的特征可以在于egfr和/或突变的egfr的水平升高。在一些实施例中，所述式i化合物不是外排转运体的底物。在一些实施例中，所述式i化合物的特征在于与所述受试者体内的egfr和/或突变的egfr的结合亲和力不超过10nm，如不超过9nm、不超过8nm、不超过7nm、不超过6nm、不超过5nm、不超过4nm、不超过3nm、不超过2nm、不超过1nm、不超过0.9nm、不超过0.8n本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种治疗多形性胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、先天性脑肿瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤、胶质瘤、神经胶质过多、胶质肉瘤、髓母细胞瘤、脑膜瘤、脑膜肉瘤、少突胶质细胞瘤、松果体瘤、视网膜母细胞瘤、神经鞘瘤或脊髓神经纤维瘤的方法，所述方法包括向有需要的人类受试者施用治疗有效量的式I化合物：
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者在施用之后1个月内其体重减轻不超过10％。
3.根据权利要求1所述的方法，其中每天向所述受试者施用所述治疗有效量的所述化合物，持续至少1个月；并且受试者在每天施用的1个月内其体重减轻不超过10％。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为100mg/天至1000mg/天。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为100mg/天至800mg/天。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为100mg/天至500mg/天。
7.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为200mg/天至500mg/天。
8.
9.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其进一步包括在施用之后2个月内检查所述受试者的皮肤，其中所述受试者在施用之后2个月内没有表现出皮肤病变。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述方法是治疗多形性胶质母细胞瘤的方法。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述多形性胶质母细胞瘤的特征在于EGFR和/或突变的EGFR的水平升高。
12.根据权利要求10或权利要求11所述的方法，其中所述式I化合物不是外排转运体的底物。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述式I化合物的特征在于与所述受试者体内的EGFR和/或突变的EGFR的结合亲和力不超过10nM，如不超过9nM、不超过8nM、不超过7nM、不超过6nM、不超过5nM、不超过4nM、不超过3nM、不超过2nM、不超过1nM、不超过0.9nM、不超过0.8nM、不超过0.7nM、不超过0.6nM、不超过0.5nM、不超过0.4nM、不超过0.3nM、不超过0.2nM、不超过0.15nM、不超过0.12nM、不超过0.11nM或不超过0.10nM。
14.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述方法是治疗星形细胞瘤的方法。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中Z1和Z2各自为N，并且Z3为CR8。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中R1为H或NH2。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中R2为H。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中R3为(C1-C4)烷氧基。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中R4为NR9R10。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中R5为NR12C(O)R13。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中R15选自(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基。
22.根据权利要求21所述的方法，其中R15选自甲基和CF3。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的方法，其中R8为H或卤素。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的方法，其中R9为(C1-C4)烷基。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中R10为(C1-C4)烷基-NH(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基-N((C1-C4)烷基)2。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中R4为NR9R10，并且R9和R10与其所连接的氮原子一起形成5元至7元杂环，所述5元至7元杂环任选地包括1个或2个选自N、O和S的另外的杂原子并且任选地被一个或多个R11取代。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中R11为(C1-C4)烷基，R12为H，并且R13为(C2-C6)烯基。
28.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中R11为(C1-C4)烷基，R12为(C1-C6)烷基，并且R13为(C2-C6)烯基。
29.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述式I化合物为式Ia化合物：
30.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述化合物选自由以下组成的组：...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种治疗多形性胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、先天性脑肿瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤、胶质瘤、神经胶质过多、胶质肉瘤、髓母细胞瘤、脑膜瘤、脑膜肉瘤、少突胶质细胞瘤、松果体瘤、视网膜母细胞瘤、神经鞘瘤或脊髓神经纤维瘤的方法，所述方法包括向有需要的人类受试者施用治疗有效量的式i化合物：
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者在施用之后1个月内其体重减轻不超过10％。
3.根据权利要求1所述的方法，其中每天向所述受试者施用所述治疗有效量的所述化合物，持续至少1个月；并且受试者在每天施用的1个月内其体重减轻不超过10％。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为100mg/天至1000mg/天。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为100mg/天至800mg/天。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为100mg/天至500mg/天。
7.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为200mg/天至500mg/天。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其进一步包括在施用之后1个月内检查所述受试者的皮肤，其中所述受试者在施用之后1个月内没有表现出皮肤病变。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其进一步包括在施用之后2个月内检查所述受试者的皮肤，其中所述受试者在施用之后2个月内没有表现出皮肤病变。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述方法是治疗多形性胶质母细胞瘤的方法。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述多形性胶质母细胞瘤的特征在于egfr和/或突变的egfr的水平升高。
12.根据权利要求10或权利要求11所述的方法，其中所述式i化合物不是外排转运体的底物。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述式i化合物的特征在于与所述受试者体内的egfr和/或突变的egfr的结合亲和力不超过10nm，如不超过9nm、不超过8nm、不超过7nm、不超过6nm、不超过5nm、不超过4nm、不超过3nm、不超过2nm、不超过1nm、不超过0.9nm、不超过0.8nm、不超过0.7nm、不超过0.6nm、不超过0.5nm、不超过0.4nm、不超过0.3nm、不超过0.2nm、不超过0.15nm、不超过0.12nm、不超过0.11nm或不超过0.10nm。
14.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述方法是治疗星形细胞瘤的方法。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中z1和z2各自为n，并且z3为cr8。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中r1为h或nh2。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中r2为h。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中r3为(c1-c4)烷氧基。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中r4为nr9r10。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中r5为nr12c(o)r13。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中r15选自(c1-c6)烷基和(c1-c6)卤代烷基。
22.根据权利要求21所述的方法，其中r15选自甲基和cf3。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的方法，其中r8为h或卤素。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的方法，其中r9为(c1-c4)烷基。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中r10为(c1-c4)烷基-nh(c1-c4)烷基或(c1-c4)烷基-n((c1-c4)烷基)2。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中r4为nr9r10，并且r9和r10与其所连接的氮原子一起形成5元至7元杂环，所述5元至7元杂环任选地包括1个或2个选自n、o和s的另外的杂原子并且任选地被一个或多个r11取代。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中r11为(c1-c4)烷基，r12为h，并且r13为(c2-c6)烯基。
28.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中r11为(c1-c4)烷基，r12为(c1-c6)烷基，并且r13为(c2-c6)烯基。
29.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述式i化合物为式ia化合物：
30.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述化合物选自由以下组成的组：
31.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述化合物为n-(5-((4-(1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺或其药学上可接受的盐。
32.根据权利要求1至31中任一项所述的方法，其中所述化合物每天施用一次。
33.根据权利要求1至31中任一项所述的方法，其中所述化合物每天施用两次。
34.根据权利要求1至31中任一项所述的方法，其中所述化合物每天施用三次。
35.根据权利要求1至34中任一项所述的方法，其中所述化合物是全身施用的。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述化合物是口服施用的。
37.根据权利要求35所述的方法，其中所述化合物是静脉内施用的。
38.一种用于治疗或减轻脑肿瘤或相关疾病或病状的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的具有化合物1的式的化合物：
39.一种用于抑制或降低患有脑肿瘤的受试者的表皮生长因子受体(egfr)的活性的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的具有化合物1的式的化合物：
40.一种用于治疗或减轻由表皮生长因子受体(egfr)介导的脑疾病或脑病状的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的具有化合物1的式的化合物：
41.根据权利要求38至40中任一项所述的方法，其中所述脑肿瘤包括原发性肿瘤。
42.根据权利要求38至40中任一项所述的方法，其中所述脑肿瘤包括转移性肿瘤。
43.根据权利要求41所述的方法，其中所述脑肿瘤为胶质母细胞瘤。
44.根据权利要求38至43中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量在每天约0.1mg/kg体重至约20mg/kg体重的范围内。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述治疗有效量在每天约0.5mg/kg体重至约5mg/kg体重的范围内。
46.一种用于治...
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