【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物制剂，具体涉及硫酸软骨素a-tk-胆固醇半琥珀酸酯共聚物、包载阿霉素的聚合物胶束及其制备方法和应用。
技术介绍
1、聚合物胶束是由两亲性的嵌段或接枝共聚物在水性介质中自聚形成，具有核-壳结构。疏水性内核可以作为难溶性药物(如阿霉素、紫杉醇等)的储库，增加难溶性药物的溶解度。随着智能纳米递药系统研究的不断深入，环境响应性的递释系统备受研究者的重视，可随着人体内各种刺激因素如氧化还原、温度、ph、活性氧(reactive oxygen species，ros)等影响而发生变化，实现对药物控释的作用。
2、活性氧主要包括过氧化氢(h2o2)、超氧化物、羟自由基、过氧亚硝基、次氯酸盐，它们广泛存在于生物有机体中并在信号传递中起着重要的作用。肿瘤细胞内也包含复杂的ros种群，并且肿瘤细胞的ros浓度比正常细胞高出约100倍左右，基于ros敏感释药的药物递送系统显示出一定优势。ros敏感键包括单硫键、单硒键、酮缩硫醇(tk)键、芳基硼酸酯键、过氧草酸酯键等，在ros刺激作用下敏感连接键发生断裂，可以促进药物快速释放。
3、硫酸软骨素是一类阴离子的硫酸化糖胺聚糖，存在于细胞表面和哺乳动物的细胞外基质中，具有良好的生物相容性、可生物降解等特性。根据结构中糖醛酸种类以及氨基己糖上硫酸酯取代基位置的差异，硫酸软骨素主要分为a、b、c、d、e等类型，其中，硫酸软骨素a(chondroitin sulfate a，csa)应用最多。因此，构建新型的以硫酸软骨素a为基础的ros敏感胶束具有重要意义。
技术实现思路
1、鉴于此，本专利技术的目的在于提供一种硫酸软骨素a-tk-胆固醇半琥珀酸酯共聚物，包载阿霉素的聚合物胶束及其制备方法和应用。由本专利技术合成的具有ros敏感的硫酸软骨素a-tk-胆固醇半琥珀酸酯胶束包载阿霉素药物，显著提高了阿霉素在肿瘤细胞的摄取和抗肿瘤作用效果。
2、本专利技术目的通过以下技术方案实现：
3、第一方面，本专利技术提供了一种硫酸软骨素a-tk-胆固醇半琥珀酸酯共聚物，具有式i所示结构：
4、
5、所述共聚物中胆固醇半琥珀酸酯的取代度为1～20％，当取代度超过10％时，聚合物在水中溶解出现悬浮物，甚至有沉淀物；低于5％的取代度时，聚合物在水形成的粒子直径较大(大于500nm)，因此取代度优选为5～10％。
6、优选地，所述共聚物中硫酸软骨素a的重均分子量为20000～37000da。
7、第二方面，本专利技术还提供了上述的硫酸软骨素a-tk-胆固醇半琥珀酸酯共聚物的制备方法，包括以下步骤：
8、(1)硫酸软骨素a-tk的合成：在水-二甲基亚砜混合溶剂中，将2，2′-(丙烷-2，2-二基双(磺胺二基))二乙胺(tk)和硫酸软骨素a在1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺盐酸盐和n-羟基琥珀酰亚胺的催化作用下进行聚合反应，得到硫酸软骨素a-tk。
9、(2)硫酸软骨素a-tk-胆固醇半琥珀酸酯的合成：在水-二甲基亚砜混合溶剂中，将硫酸软骨素a-tk和胆固醇半琥珀酸酯在1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺盐酸盐和n-羟基琥珀酰亚胺的催化作用下进行聚合反应，得到硫酸软骨素a-tk-胆固醇半琥珀酸酯共聚物。
10、优选地，步骤(1)中，所述2，2′-(丙烷-2，2-二基双(磺胺二基))二乙胺与硫酸软骨素a的质量比为1：(0.1～20)，通过投入过多的2，2′-(丙烷-2，2-二基双(磺胺二基))二乙胺使得硫酸软骨素a的羧基能进行反应完，因此优选为1：(1～2)。
11、优选地，步骤(1)中，所述2，2′-(丙烷-2，2-二基双(磺胺二基))二乙胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺盐酸盐和n-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1：(1～4)：(1～4)，优选为1：1：1；
12、优选地，步骤(1)中，所述水-二甲基亚砜混合溶剂中水与二甲基亚砜的体积比为1：(0.5～10)，优选为1：(8～9)。
13、优选地，步骤(1)中，所述聚合反应在搅拌条件下进行，所述聚合反应的时间为12～48小时，优选为24～36小时。所述聚合反应在室温下进行。
14、优选地，步骤(2)中，所述胆固醇半琥珀酸酯与硫酸软骨素a-tk的质量比为1：(3～20)；胆固醇半琥珀酸酯在水中溶解低，随着胆固醇半琥珀酸酯投入量的增大，合成得到的产物硫酸软骨素a-tk-胆固醇半琥珀酸酯共聚物在水中的粒子较大或者不溶解，因此胆固醇半琥珀酸酯与硫酸软骨素a-tk的质量比优选为1：(6～8)。
15、优选地，步骤(2)中，所述胆固醇半琥珀酸酯、1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺盐酸盐和n-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1：(1～4)：(1～4)，优选为1：2∶2。
16、优选地，步骤(2)中，所述水-二甲基亚砜混合溶剂中水与二甲基亚砜的体积比为1∶(15～30)，胆固醇半琥珀酸酯在水中溶解低，混合溶剂(水与二甲基亚砜)中水的体积用量越大，胆固醇半琥珀酸酯溶解度下降，所以，水与二甲基亚砜的体积比优选为1：(16～20)。
17、优选地，步骤(2)中，所述聚合反应在搅拌条件下进行，所述聚合反应的时间为24～72小时，优选为48小时。
18、优选地，所述聚合反应后，还包括将所得聚合反应液依次进行透析、膜过滤和冷冻干燥；所述透析用透析袋的截留分子量为8000～14000da，透析介质为水，透析时间为1-3天。本专利技术通过透析和膜过滤除去聚合反应液中未反应的小分子杂质，如1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺盐酸盐、n-羟基琥珀酰亚胺和脱盐阿霉素。本专利技术对所述冷冻干燥的条件没有特别的要求，能够得到干燥的硫酸软骨素a-tk-胆固醇半琥珀酸酯共聚物即可。
19、第三方面，本专利技术提供了一种包载阿霉素的硫酸软骨素a-tk-胆固醇半琥珀酸酯聚合物胶束，所述聚合物胶束由上述的硫酸软骨素a-tk-胆固醇半琥珀酸酯共聚物在水性介质中自组装形成；所述包载阿霉素的硫酸软骨素a-tk-胆固醇半琥珀酸酯聚合物胶束中阿霉素的质量含量为5～20％，优选为8～15％。本专利技术提供的包载阿霉素的聚合物胶束的平均粒径290～430nm，用透射电镜观察呈现球状。
20、第四方面，本专利技术提供了包载阿霉素的硫酸软骨素a-tk-胆固醇半琥珀酸酯聚合物胶束的制备方法，包括如下步骤：
21、将硫酸软骨素a-tk-胆固醇半琥珀酸酯共聚物与脱盐阿霉素在水-二甲基亚砜混合溶剂中混合，然后将混合液依次进行透析、膜过滤和冷冻干燥，得到包载阿霉素的硫酸软骨素a-tk-胆固醇半琥珀酸酯聚合物胶束。
22、优选地，所述硫酸软骨本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种硫酸软骨素A-TK-胆固醇半琥珀酸酯共聚物，具有式Ⅰ所示结构：
2.根据权利要求1所述的硫酸软骨素A-TK-胆固醇半琥珀酸酯共聚物，其特征在于，所述共聚物中硫酸软骨素A的重均分子量为20000～37000Da。
3.权利要求1或2所述的硫酸软骨素A-TK-胆固醇半琥珀酸酯共聚物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
4.根据权利要求3所述的硫酸软骨素A-TK-胆固醇半琥珀酸酯共聚物的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述2,2'-(丙烷-2,2-二基双(磺胺二基))二乙胺与硫酸软骨素A的质量比为1：（0.1~20）；所述2,2'-(丙烷-2,2-二基双(磺胺二基))二乙胺、1-乙基-3-( 3-二甲基氨丙基)碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1：（1~4）：（1~4）；所述水-二甲基亚砜混合溶剂中水与二甲基亚砜的体积比为1:（0.5~10）。
5.根据权利要求3所述的硫酸软骨素A-TK-胆固醇半琥珀酸酯共聚物的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述胆固醇半琥珀酸酯与硫酸软骨素A-TK的质量比为1：（3~20）；
6.根据权利要求3所述的硫酸软骨素A-TK-胆固醇半琥珀酸酯共聚物的制备方法，其特征在于，所述聚合反应后，还包括将所得聚合反应液依次进行透析、膜过滤和冷冻干燥；
7.一种包载阿霉素的硫酸软骨素A-TK-胆固醇半琥珀酸酯聚合物胶束，其特征在于，所述聚合物胶束由权利要求1或2所述的硫酸软骨素A-TK-胆固醇半琥珀酸酯共聚物在水性介质中自组装形成；所述包载阿霉素的硫酸软骨素A-TK-胆固醇半琥珀酸酯胶束中阿霉素的质量含量为5~20 %。
8.根据权利要求7所述的包载阿霉素的硫酸软骨素A-TK-胆固醇半琥珀酸酯胶束的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述硫酸软骨素A-TK-胆固醇半琥珀酸酯共聚物与阿霉素的投入质量比为 1:（0.1~0.3）；所述水-二甲基亚砜混合溶剂中水与二甲基亚砜的体积比为1:（0.5~2）。
10.权利要求7所述的包载阿霉素的硫酸软骨素A-TK-胆固醇半琥珀酸酯胶束在抗肿瘤治疗中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种硫酸软骨素a-tk-胆固醇半琥珀酸酯共聚物，具有式ⅰ所示结构：
2.根据权利要求1所述的硫酸软骨素a-tk-胆固醇半琥珀酸酯共聚物，其特征在于，所述共聚物中硫酸软骨素a的重均分子量为20000～37000da。
3.权利要求1或2所述的硫酸软骨素a-tk-胆固醇半琥珀酸酯共聚物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
4.根据权利要求3所述的硫酸软骨素a-tk-胆固醇半琥珀酸酯共聚物的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述2,2'-(丙烷-2,2-二基双(磺胺二基))二乙胺与硫酸软骨素a的质量比为1：（0.1~20）；所述2,2'-(丙烷-2,2-二基双(磺胺二基))二乙胺、1-乙基-3-( 3-二甲基氨丙基)碳二亚胺盐酸盐和n-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1：（1~4）：（1~4）；所述水-二甲基亚砜混合溶剂中水与二甲基亚砜的体积比为1:（0.5~10）。
5.根据权利要求3所述的硫酸软骨素a-tk-胆固醇半琥珀酸酯共聚物的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述胆固醇半琥珀酸酯与硫酸软骨素a-tk的质量比为1：（3~20）；所述胆固醇半琥珀酸酯、1-乙基-3-( 3-二甲基氨丙基)碳二亚胺...
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