【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药中间体合成，具体涉及一种cdk8/19抑制剂中间体的制备方法。
技术介绍
1、cdk8及其在结构和功能方面密切相关的同种型cdk19是一种致癌转录调节激酶。与cdk1、cdk2和cdk4/6激酶相反，cdk8在细胞周期调节中不起作用，因此，阻断cdk8不会抑制正常细胞的生长。然而，胚胎干细胞中的cdk8敲除阻止胚胎发育，因为它在多能干细胞表型的形成中起着重要作用。cdk8在致癌中的作用是由于其作为几个转录程序的调节因子的独特功能。在50％的结肠癌、黑色素瘤、乳腺癌中观察到cdk8过表达，并且与不良预后有关。
2、cdk8的致癌作用是由wnt/[β]信号通路的正调控介导的，生长因子nf-kb诱导的转录和tgf-β信号通路的激活。化疗药物有助于dna损伤、tnfα诱导、转录因子nfkb的激活。stroma衍生的tnfa作用于肿瘤细胞，在肿瘤细胞中诱导nfkb介导的细胞因子cxcl1和cxcl2的产生，促进肿瘤细胞的生长。cxcl 1/2通过与髓细胞表面的cxcr2受体结合，将髓细胞吸引到肿瘤上。髓细胞分泌与慢性炎症和肿瘤生长相关的s100a8/9蛋白还证明了cdk8可以维持胚胎干细胞的多能干表型，并且可以与癌症干细胞表型相关。因此，合成cdk8/19抑制剂中间体具有重要的意义。
3、专利ep3831829a1公开了多步骤合成cdk8/19抑制剂中间体的方法，以化合物1为起始原料，首先用boc2o保护氨基，得到2，再用丁基锂在-70℃条件下得到化合物3，然后在三氟乙酸的催化下，和原料3,3-二
4、
5、然而，上述合成方法从化合物4合成目标化合物tm共需要5步反应，其总收率为60.28％，目标化合物的总收率低。
技术实现思路
1、有鉴于此，本专利技术的目的在于提供一种cdk8/19抑制剂中间体的制备方法。本专利技术提供的制备方法工艺步骤简单，cdk8/19抑制剂中间体的总收率高。
2、为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：
3、本专利技术提供了一种cdk8/19抑制剂中间体的制备方法，包括以下步骤：
4、将所述化合物4、环丙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯和第一有机溶剂混合，进行取代反应，得到化合物5；
5、将所述化合物5和氨水混合，进行氨化反应，得到化合物6；
6、在保护气氛、无水条件下，将所述化合物6、n-溴代丁二酰亚胺(nbs)和第二有机溶剂混合，进行溴代反应，得到cdk8/19抑制剂中间体；
7、
8、其中，r2为甲基或乙基，x为氟或氯。
9、优选的，所述化合物4和环丙胺的摩尔比为1：1.05～1.6；
10、所述化合物4和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯的摩尔比为1：1.1～2.5；
11、所述第一有机溶剂包括乙腈、四氢呋喃(thf)、二氧六环和甲苯中的一种或几种；
12、所述取代反应的温度为40～70℃，时间为4～8h。
13、优选的，所述化合物5的物质的量和氨水的体积之比为1mol：1.8～3l；
14、所述氨水的质量分数为25～28％；
15、所述氨化反应的温度为100～120℃，时间为6～16h。
16、优选的，所述化合物6和n-溴代丁二酰亚胺(nbs)的摩尔比为1：1.1～2.2；
17、所述第二有机溶剂包括二甲基甲酰胺(dmf)、二甲基乙酰胺(dma)和n-甲基吡咯烷酮(nmp)中的一种或几种；
18、所述溴代反应的温度为10～35℃，时间为0.5～3h。
19、优选的，所述化合物4的制备方法包括以下步骤：
20、将化合物1、含氨基强碱、boc酸酐(boc2o)和第三有机溶剂混合，进行氨基boc保护反应，得到化合物2；
21、在保护气氛下，将所述化合物2、四甲基乙二胺、含锂强碱、二甲基甲酰胺和第四有机溶剂混合，进行甲酰化反应，得到化合物3；
22、将所述化合物3、对甲苯磺酸、二烷氧基丙酸乙酯和第五有机溶剂混合，进行成环反应，得到化合物4；
23、
24、其中，x为氟或氯，r1和r2独立地为甲基或乙基。
25、优选的，所述将化合物1、含氨基强碱、boc酸酐和第三有机溶剂混合，进行氨基boc保护反应包括：将化合物1溶解于第三有机溶剂中，在-15～-10℃条件下滴加含氨基强碱溶液进行酸碱反应，在0～6℃条件下滴加boc酸酐溶液进行氨基boc保护反应。
26、优选的，所述化合物1和boc酸酐的摩尔比为1：1.1～2；
27、所述化合物1和含氨基强碱的摩尔比为1：1.5～2.5；
28、所述含氨基强碱包括双(三甲基硅基)氨化锂、双三甲基硅基胺基钠和双三甲基硅基胺基钾中的一种或几种；
29、所述第三有机溶包括四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二异丙醚和2-甲基四氢呋喃和甲苯中的一种或几种；
30、所述氨基boc保护反应的温度为0～35℃，时间为25～55min。
31、优选的，所述将所述化合物2、四甲基乙二胺、含锂强碱、二甲基甲酰胺和第四有机溶剂混合，进行甲酰化反应包括：将四甲基乙二胺于第四有机溶混合，在-78～-55℃条件下加入含锂强碱溶液，反应40～60min后，控温-78～-60℃滴加二甲基甲酰胺进行甲酰化反应；所述甲酰化反应的时间为25～60min；
32、优选的，所述化合物2和四甲基乙二胺的摩尔比为1：1.5～2.5；
33、所述化合物2和含锂强碱的摩尔比为1：1.5～3.0；
34、所述化合物2和二甲基甲酰胺的摩尔比为1：1.5～2.5；
35、所述含锂强碱包括二异丙基氨基锂、正丁基锂、仲丁基锂和叔丁基锂中的一种或几种；
36、所述第四有机溶包括四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二异丙醚和2-甲基四氢呋喃中的一种或几种。
37、优选的，所述化合物3和对甲苯磺酸的摩尔比为1：2.5～4.5；
38、所述化合物3和二烷氧基丙酸乙酯的摩尔比为1：1.2～2.2；
39、所述第五有机溶剂包括四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二异丙醚和2-甲基四氢呋喃中的一种或几种；
40、所述成环反应的温度为45～78℃，时间为1～5h。
41、本专利技术提供的制备方法，由化合物4与环丙胺取代反应，然后经氨化反应和溴代反应，即可得到cdk8/19抑制剂中间体。cdk8/19抑制剂中间体的总收率高，制备工艺简单，操作简单，且无需使用贵金属钯作为催化剂，生产本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种CDK8/19抑制剂中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物4和环丙胺的摩尔比为1：1.05～1.6；
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物5的物质的量和氨水的体积之比为1mol：1.8～3L；
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物6和N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1：1.1～2.2；
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物4的制备方法包括以下步骤：
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述将化合物1、含氨基强碱、Boc酸酐和第三有机溶剂混合，进行氨基Boc保护反应包括：将化合物1溶解于第三有机溶剂中，在-15～-10℃条件下滴加含氨基强碱溶液进行酸碱反应，在0～6℃条件下滴加Boc酸酐溶液进行氨基Boc保护反应。
7.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，所述化合物1和Boc酸酐的摩尔比为1：1.1～2；
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所
9.根据权利要求2或8所述的制备方法，其特征在于，所述化合物2和四甲基乙二胺的摩尔比为1：1.5～2.5；
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物3和对甲苯磺酸的摩尔比为1：2.5～4.5；
...【技术特征摘要】
1.一种cdk8/19抑制剂中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物4和环丙胺的摩尔比为1：1.05～1.6；
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物5的物质的量和氨水的体积之比为1mol：1.8～3l；
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物6和n-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1：1.1～2.2；
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物4的制备方法包括以下步骤：
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述将化合物1、含氨基强碱、boc酸酐和第三有机溶剂混合，进行氨基boc保护反应包括：将化合物1溶解于第三有机溶剂中，在-15～-10℃条件下滴加含氨基强碱溶液进行酸碱反应...
【专利技术属性】
技术研发人员：张有新，吴伟，杜晓行，张俊勇，
申请(专利权)人：上海裕兰生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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