【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种包含环孢素的稳定的纳米胶束眼用溶液和一种制备纳米胶束溶液的方法。本专利技术还涉及包含在2-θ(°)6.9、7.8、9.4和15.9处具有特征xrd峰的环孢素形式或无定形环孢素的稳定的纳米胶束溶液。本专利技术还涉及这种稳定的纳米胶束眼用溶液在干眼中的用途。
技术介绍
1、环孢素纳米胶束眼用溶液一般公开于美国专利号10,918,694中，其中所述眼用溶液包含0.087-0.093重量％的环孢素、聚氧乙烯脂质或脂肪酸和聚烷氧基化醇。优选地，其包含0.087-0.093重量％的环孢素、0.5-5％的选自hco-40、hco-60、hco-80和hco-100中的一种或多种；和约0.01-0.1％的辛基酚聚氧乙烯醚-40。此外，其公开了制备这样的环孢素溶液的方法。该方法包括于60℃将环孢素溶解在聚氧乙烯蓖麻油如氢化蓖麻油和聚烷氧基化醇如辛基酚聚氧乙烯醚中，然后加到水相中。具体而言，眼用溶液的制备方法包括以下步骤：将hco-40在加热至约60℃的烧瓶中搅拌熔化。当液化时，添加所需量的环孢素并混合直至溶解并均匀。然后，将辛基酚聚氧乙烯醚-40加热至约60℃，并在液化时添加至环孢素hco-40混合物。将约25℃的注射用水装入含有溶解的环孢素的烧瓶中并搅拌直至溶解。然后添加其他赋形剂，如氯化钠和磷酸盐缓冲液，然后加入pvp-k90，混合直至溶解，并用注射用水定容至最终体积。然而，目前的方法存在一个问题，当将环孢素溶解在聚氧乙烯蓖麻油如hco-40中时，由于不同形式的环孢素的溶解度和稳定性的差异，故制造过程中不同的批次的稳定性可能
2、此外，不同形式的环孢素显示出不同的溶解度和稳定性。在2-θ(°)6.9、7.8、9.4和15.9处具有特征xrd峰的环孢素是最可溶的环孢素形式并可用于制备溶液制剂，然而这不是最稳定的形式，它可能转化为较不可溶的环孢素形式，从而影响溶液的稳定性。在于55-60℃将环孢素溶解在表面活性剂中的过程中，该形式可能转化为在2-θ(°)7.4、8.7、14.4和17.5处具有特征xrd峰的更稳定但较不可溶的环孢素。类似地，其可能变为在2-θ(°)8.5、9.3、11.6和20.3处具有特征xrd峰的另一较不可溶的环孢素形式。此外，也是更可溶的形式之一并可用于制备溶液制剂的无定形形式也可能重结晶为这两种较不可溶的形式。若干因素会促进这样的转化，这些因素不限于湿气、水、溶剂温度等。该转化还取决于应力如温度、在较高温度下长时间储存等。此方法需要根据所用环孢素的形式加以修改，如无定形形式和在2-θ(°)6.9、7.8、9.4和15.9处具有特征xrd峰的形式需要润湿、然后在至高70℃的温度下完全溶解。然而，如果使用较不可溶的形式，则需要高达130℃的温度。此外，在制造步骤过程中，由于不稳定性和转化，溶液的制造应严格控制api规范、工艺温度和时间以避免形式的相互转化。在完成获得纳米胶束环孢素的制造过程之前，确定这种转化发生的程度是相当困难的。这导致在过程的初始阶段或在较高温度下储存期间在组合物内形成晶种，随后晶种从药物产品中结晶出来，使得产品无法使用。在非水相中作为中间体形成的环孢素的软介相或液晶形式可能是造成这种不稳定性的原因。
3、因此，需要一种稳定的制剂及其制备方法以防止在制造过程期间和储存期间转化为较不可溶的环孢素形式。本专利技术公开了一种稳定的纳米胶束眼用制剂和一种制备这样的稳定制剂的改进方法。所述制备制剂的方法产生稳定的制剂，无论制剂中使用了任何形式的环孢素。所述方法不会导致一种形式向另一种形式的转化。更具体地，不会导致环孢素的可溶形式转化为环孢素的较不可溶形式并进一步防止长期稳定性期间制剂中环孢素的沉淀。
技术实现思路
1、根据一些实施方案，本专利技术的目的之一在于制备稳定的纳米胶束眼用制剂的方法，所述眼用制剂包含：
2、环孢素、聚氧乙烯脂质或脂肪酸、和聚烷氧基化醇，其中所述眼用制剂通过包括以下步骤的方法制备：
3、a)在55℃±2℃或以上的温度下将所述环孢素与所述氢化40聚氧乙烯蓖麻油混合以形成混合物a；
4、b)在所述环孢素完全溶解之前将混合物a的温度降低至35℃±2℃的温度，添加辛基酚聚氧乙烯醚-40；以及
5、c)将所得混合物与所述水性媒介物混合。
6、本专利技术人已惊奇地发现，在35℃-40℃下环孢素a的溶液稳定性高于在55℃-60℃下的溶液稳定性，并因此将温度降低至35℃-40℃将克服上述制剂稳定性问题并提供更稳定的制剂。
7、在另一个方面，本专利技术涉及一种稳定的纳米胶束眼用制剂，其包含：
8、环孢素、氢化40聚氧乙烯蓖麻油、辛基酚聚氧乙烯醚-40和水性媒介物，
9、其中所述眼用制剂通过包括以下步骤的方法制备：
10、a)在55℃±2℃或以上的温度下将所述环孢素与所述氢化40聚氧乙烯蓖麻油混合以形成混合物a；
11、b)在所述环孢素完全溶解之前将混合物a的温度降低至35℃±2℃的温度，添加辛基酚聚氧乙烯醚-40；以及
12、c)将所得混合物与所述水性媒介物混合。
13、在一个方面，在35℃±2℃的温度下混合水性媒介物。在另一个方面，在55±2℃的温度下混合水性媒介物。
14、在一个方面，本专利技术提供了一种稳定的纳米胶束眼用制剂，其包含在2-θ(°)6.9、7.8、9.4和15.9处具有特征xrd峰的环孢素形式。
15、在另一个方面，本专利技术提供了一种稳定的纳米胶束眼用制剂，其包含环孢素的无定形形式。
16、在另一个方面，一种制备稳定的纳米胶束眼用制剂的方法，所述眼用制剂包含：环孢素、氢化40聚氧乙烯蓖麻油、辛基酚聚氧乙烯醚-40和水性媒介物，
17、其中所述眼用制剂通过包括以下步骤的方法制备：
18、a)在55℃±2℃或以上的温度下将所述环孢素与所述氢化40聚氧乙烯蓖麻油混合以形成混合物a；
19、b)将混合物a保持在真空下以移除泡沫；
20、c)任选地，在所述环孢素完全溶解之前将混合物a的温度降低至35℃±2℃的温度；
21、d)添加辛基酚聚氧乙烯醚-40；以及
22、e)将所得混合物与所述水性媒介物混合。
23、在另一个实施方案中，其提供了一种稳定的纳米胶束眼用制剂，其包含：
24、环孢素、氢化40聚氧乙烯蓖麻油、辛基酚聚氧乙烯醚-40和水性媒介物，
25、其中所述眼用制剂通过包括以下步骤的方法制备：
26、a)在55℃±2℃或以上的温度下将所述环孢素与所述氢化40聚氧乙烯蓖麻油混合以形成混合物a；
27、b)将混合物a保持在真空下以移除泡沫；
28、c)任选地，在所述环孢素完全溶解之前将混合物a的温度降低至35℃±2℃的温度；
29、d)添加辛基酚聚氧乙烯醚-40；以及
30、e本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种制备稳定的纳米胶束眼用制剂的方法，所述眼用制剂包含：
2.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(a)中混合环孢素在200-300RPM下进行。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，在40-50分钟后将所述混合物的温度降低至35℃±2℃。
4.根据权利要求1所述的方法，其中在35℃±2℃的温度下将所述混合物搅拌60±5分钟。
5.一种稳定的纳米胶束眼用制剂，所述眼用制剂通过根据前述权利要求中任一项所述的方法制备。
6.根据权利要求5所述的稳定的纳米胶束眼用制剂，其中所述制剂的渗透压在约150至约200mOsmol/kg之间。
7.根据权利要求5所述的稳定的纳米胶束眼用制剂，其中所述制剂包含在2-θ(°)6.9、7.8、9.4和15.9处具有特征XRD峰的环孢素形式。
8.根据权利要求5所述的稳定的纳米胶束眼用制剂，其中所述制剂包含环孢素的无定形形式。
9.根据权利要求5所述的稳定的纳米胶束眼用制剂，其中所述制剂基本上不含在2-θ(°)7.4、8.7、14.4和17.5处具有特征X
10.根据权利要求5所述的稳定的纳米胶束眼用制剂，其中所述制剂基本上不含在2-θ(°)8.5、9.3、11.6和20.3处具有特征XRD峰的环孢素形式。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种制备稳定的纳米胶束眼用制剂的方法，所述眼用制剂包含：
2.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(a)中混合环孢素在200-300rpm下进行。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，在40-50分钟后将所述混合物的温度降低至35℃±2℃。
4.根据权利要求1所述的方法，其中在35℃±2℃的温度下将所述混合物搅拌60±5分钟。
5.一种稳定的纳米胶束眼用制剂，所述眼用制剂通过根据前述权利要求中任一项所述的方法制备。
6.根据权利要求5所述的稳定的纳米胶束眼用制剂，其中所述制剂的渗透压在约150至约200mosmol/kg...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·J·科帕德，A·哈尔德，
申请(专利权)人：太阳制药工业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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