普罗布考原料药的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种合成普罗布考的方法，在甲苯、２，６－二叔丁基苯酚和碘中，滴加一氯化硫，进行硫化，得甲苯溶液，将上述甲苯溶液加入锌粉和浓盐酸还原，回流至甲苯液无色，除去甲苯，冷凝，得固体中间体，加入盐酸和丙酮，进行缩合，静置过夜，过滤，得固体普罗布考。采用上述方法合成普罗布考，反应步骤少，所用原料少，操作简单，成本低，反应条件温和，各步收率明显提高。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种有机有效成分的医药制品的合成方法。普罗布考(Probucol,C31H48O2S2)是降胆固醇和抗动脉粥样硬化药，它的强抗氧化作用是其它降脂药适不及的，该药还可使皮肤或腱黄瘤明显消退，或完全消除，其副作用是西药降脂药中最小的。普罗布考的合成方法主要是以2,6-二叔丁基苯酚为原料，制得中间体2,6-二叔丁基-4-巯基苯酚，再与丙酮缩合成本品。Spa485474、EP0200212、US4801611、J.Med.Chem 1970 15(4)等文献公开了几种合成方法。目前的合成方法主要有以下几种1、2,6-二叔丁基苯酚经乙酰化，氯磺化，还原，缩合，四步反应得产物；2、2,6-二叔丁基苯酚用S2CL2硫化后，以MoS2/AL2O3为催化剂，加氢还原，最后缩合而得产物；3、2,6-二叔丁基苯酚与NH4SCN或KSCN以及CL2或Br2作用后，用Na/NH3或LiALH4或Ph3P或Et3P还原，再经缩合完成反应；4、2,6二叔丁基苯酚用S或SeCL2硫化，再经兰尼镍加氢还原，最后缩合而得产物。上述合成方法1反应步骤多，操作复杂，成本较高，乙酰化和氯磺化两步反应，操作环境恶劣；方法2和4中，加氢还原一步需加压，设备要求较高，有一定危险性，且收率低；方法3中或因用有毒气体及挥发性液体，或因用危险品，或因辅助试剂较多，或因操作复杂，不利于生产。本专利技术的目的就是要提供一种反应步骤少、成本低、反应条件温和、收率高的合成普罗布考的方法。本专利技术的目的是这样实现的，(1)硫化将甲苯、2,6-二叔丁基苯酚和碘，冰盐浴冷却至-10℃-0℃，滴加一氯化硫，保温反应，将反应液用KI溶液洗涤，得甲苯溶液；(2)还原将上述甲苯溶液加入锌粉，滴加浓盐酸，继续反应，回流至甲苯液无色，除去甲苯，冷凝，得固体2,6-二叔丁基-4-巯基苯酚；(3)缩合将甲醇预热，加入上述固体，搅拌溶解，加入盐酸和丙酮，搅拌反应，冷却，静置，过滤，得固体普罗布考。硫化时，2,6-二叔丁基苯酚与一氯化硫的量为1∶0.50-1.00mol，硫化温度为-5℃-20℃，硫化时间2-8小时。还原时，加酸时间为1-2小时，继续反应时间为0.5-3小时。缩合反应时间为2.5-5小时，静置时间为过夜。将所得的固体普罗布考用90％的乙醇重结晶，制得精品。采用上述方法合成普罗布考，反应步骤少，所用原料少，操作简单，成本低，反应条件温和，各步收率明显提高。如硫化后，用KI溶液洗涤，使还原时间缩短，操作环境改善；缩合反应的后处理采用静置过夜，与用乙醚提取，蒸乙醚后再精制相比，减少了辅料，降低了成本，使该步收率由现有技术的64％提高到70％，三步反应总收率提高10％左右。附图说明图1是本专利技术的工艺流程图。图2是本专利技术的化学反应式及反应条件。下面是本专利技术的一个实施例。1、硫化在装有搅拌机、温度计及滴液漏斗的硫化罐中，加入甲苯17kg，搅拌下加入2,6-二叔丁基苯酚20.6kg，碘53g，冰盐浴至-5℃左右，慢慢滴加一氯化硫60kg，反应放出的氯化氢气体用氢氧化钠溶液吸收，控制滴加速度，使温度保持在0℃以下，滴完后在此温度下搅拌，继续反应约2小时，至无氯化氢气体产生。将反应液用10％KI溶液洗涤5次，得甲苯溶液备用。2、还原在装有搅拌机、回流冷凝器、滴液漏斗的还原罐中，搅拌下将上步甲苯溶液加入，加入锌粉7.6kg，甲苯4.3kg，水15kg，升温回流，滴加浓盐酸29kg，继续反应至锌粉反应完全，稍冷后，再加入甲苯湿润的锌粉7.6kg及浓盐酸22kg，然后回流至甲苯层无色，滤除过量锌粉，水洗无水硫酸钠干燥，回收甲苯，得油状物，冷却，凝固得白色固体2,6-二叔丁基-4巯基苯酚19kg。3、缩合在装有搅拌机和回流冷凝器的缩合罐中，将甲醇15.5kg预热至50℃，加入上述2,6-二叔丁基-4-巯基苯酚，搅拌使其溶解，加入浓盐酸1.2kg，丙酮2.8kg，升温至60℃左右，搅拌反应2小时，冷却，静置过夜，过滤，得粗品，90％乙醇重结晶，得普罗布考精品。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种普罗布考原料药的合成方法，其特征在于：（１）硫化：将甲苯、２，６－二叔丁基苯酚和碘，冰盐浴冷却至－１０℃－０℃，滴加一氯化硫，保温反应，将反应液用ＫＩ溶液洗涤，得甲苯溶液；（２）还原：将上述甲苯溶液加入锌粉，滴加浓盐酸，继续反应 ，回流至甲苯液无色，除去甲苯，冷凝，得固体２，６－二叔丁基－４－巯基苯酚；（３）缩合：将甲醇预热，加入上述固体，搅拌溶解，加入盐酸和丙酮，搅拌反应，冷却，静置，过滤，得固体普罗布考。

【技术特征摘要】
1.一种普罗布考原料药的合成方法，其特征在于(1)硫化将甲苯、2,6-二叔丁基苯酚和碘，冰盐浴冷却至-10℃-0℃，滴加一氯化硫，保温反应，将反应液用KI溶液洗涤，得甲苯溶液；(2)还原将上述甲苯溶液加入锌粉，滴加浓盐酸，继续反应，回流至甲苯液无色，除去甲苯，冷凝，得固体2,6-二叔丁基-4-巯基苯酚；(3)缩合将甲醇预热，加入上述固体，搅拌溶解，加入盐酸和丙酮，搅拌反应，冷却，静置，过滤，得固体普罗布考。2.根据权利要求1所述的普罗布考原料药的合成方法，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：方树青，王文信，许树旭，黄飞龙，陆辉明，卢丽君，张德祥，
申请(专利权)人：承德市普宁制药厂，
类型：发明
国别省市：13[中国|河北]