【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开涉及用于监测、模拟、优化和控制生物过程的计算机实现方法、计算机程序和系统。本公开的特定方法、程序和系统使用机器学习来预测生物过程中的产物的一个或多个关键质量属性。
技术介绍
1、生物过程使用生物系统来生产特定的生物材料，例如，具有治疗作用的生物分子。该过程通常涉及在受控的大气条件下将细胞和/或微生物放入具有包含营养物的培养基的生物反应器中。培养基被细胞消耗并用于生长和其他代谢功能，包括生产特定的生物材料和副产物。
2、生物反应器通常包含仪器或与仪器相关联，该仪器连续(例如，每秒、每分钟、每小时一次)测量过程条件(例如温度、ph和溶解氧)以及营养物和气体的添加和离开生物反应器的流的流量和含量。通常，周期性地(例如，每天一次或两次，或多于两次)采集培养物样本，以测量主体流体(bulk fluid)的含量，包括一个或多个代谢物(例如，葡萄糖、谷氨酰胺、乳酸盐、nh4等)的浓度、细胞度量(例如总细胞和活细胞密度(viable cell density，vcd))、以及产物生物材料的浓度(也称为滴度(titer))。通常，也测量产物生物材料的质量度量(有时也称为“质量属性”或“关键质量属性”(critical quality attribute，cqa))，例如，产物的糖基化谱(glycosylation profile)或活性。这些质量度量通常仅在过程结束时测量一次，并且在离线测量之后可用，且可用性具有显著的延迟(例如，数天或数周)。因为许多cqa的测量非常缓慢，所以通常仅在过程已经运行之后才确定质量，并且不能再采取校
3、统计过程分析方法可以用来评估生物过程的良好的性能。特别地，多元统计模型(包括主成分分析(principal component analysis，pca)和(正交)偏最小二乘((orthogonal)partial least square，(o)pls)回归)已经成为用于识别过程条件的流行工具，这些过程条件对于确保cqa在规范内(统称为“关键过程参数”(critical processparameter，cpp))，并在生物过程进展到完成时确定这些过程条件的可接受范围非常重要。这样的工具已经在软件套件(sartorius stedim data analytics)中实现，这是一种用于对生物制药开发和制造过程进行建模和优化的领先的数据分析软件。
4、在典型的生物过程分析中，在生物过程完成期间测量一系列过程变量(例如数十个过程变量，包括温度、关键营养物和代谢物的浓度、ph、体积、气体浓度、活细胞密度等)。这些过程变量一起表示“过程条件”。这些变量中的许多变量是高度相关的，因此，可以使用pca和pls等方法来识别捕获数据中相关结构的概要变量(summary variable)。然后可以提取这些变量(通常相对较少)，并且可以估计定义“正常”的过程条件(预期将产生具有可接受的cqa的产物)的这些变量的值的范围。使用这些方法，通过将cpp保持在定义的限制内或者在规定的轨迹上来运行生物过程，上述方法已被确定会产生具有cqa的产物，该产物被认为表示可接受的优质产物。cpp与cqa之间的联系通常没有得到充分理解，导致cpp限制仅基于历史观察。根据具体情况，这些可能是不必要的限制且不足以确保cqa。
5、因此，需要一种用于监测、模拟和控制生物过程的改进方法的系统和方法，以确保可接受的cqa，这种系统和方法没有现有技术的所有缺点。
技术实现思路
1、根据本公开的第一方面，提供了一种用于监测生物过程的方法，该生物过程包括生物反应器中的细胞培养物，该方法包括以下步骤：获得状态空间模型的一个或多个成熟度的一个或多个状态变量的值以及可选地一个或多个成熟度的从该一个或多个状态变量导出的一个或多个变量的值，该状态空间模型包括表示细胞培养物的状态的变化的动力学生长模型以及可选地，表示生物反应器中的一个或多个代谢物的主体浓度的变化的物质平衡模型；使用机器学习模型预测生物过程的产物的一个或多个关键质量属性的值，该机器学习模型被训练用于基于输入变量来预测一个或多个关键质量属性的值，该输入变量包括一个或多个成熟度的一个或多个状态变量的值或者一个或多个成熟度的从该一个或多个状态变量导出的变量的值。
2、在本公开的上下文中，可以以时间单位表示成熟度。例如，成熟度可以指自生物过程开始以来的时间量或任何其他参考时间。因此，对特定“成熟度”和“成熟度函数”的提及应解释为包括“时间点”、“时间”和“时间函数”。
3、第一方面的方法可以具有以下可选特征中的任一特征或任何特征组合。
4、该方法还可以包括获得一个或多个过程条件的值，一个或多个过程条件包括一个或多个成熟度的一个或多个过程参数和/或一个或多个代谢物浓度。输入变量还可以包括一个或多个过程条件的值。输入变量可以包括一个或多个状态变量中的至少一个的值。输入变量可以包括状态空间模型的多个状态变量的值。输入变量可以包括一个或多个状态变量中的至少一个的值、以及从该一个或多个状态变量导出的至少一个变量的值。获得一个或多个过程条件的值可以包括直接或间接测量一个或多个过程条件的值。获得一个或多个过程条件的值可以包括例如从用户、计算设备或存储器接收这些值。
5、动力学生长模型可以包括将细胞培养物的活细胞密度xv、死细胞密度xd、总细胞密度xt和裂解细胞密度xl中的一个或多个的变化表示为时间/成熟度函数的一个或多个方程。这些方程中的每一个都可以表示状态空间模型的状态变量。动力学生长模型可以包括莫诺德动力学模型(monod kinetic model)或饱和动力学模型(saturation kinetic model)。动力学生长模型可以用于估计随时间变化的细胞生长。例如，可以使用方程(11)至方程(14)或者从方程(11)至方程(14)导出的方程中的任何或所有方程。例如，可以通过以下方式从这些方程导出方程：用从方程(14)导出的对应项替换方程(11)-(13)中的一项或多项；根据对应的假设(例如，其中假设不存在特定流)删除方程(11)-(14)中的任何方程中的一项或多项；或者根据对应的假设(例如，其中假设存在附加流)添加方程(11)-(14)中的任何方程中的一项或多项。在方程(11)-(13)中，项μeff和/或项μd可以使用方程(15)-(24)中的任何方程来建模。物质平衡模型可以包括表示生物反应器中的一个或多个代谢物的主体浓度的变化的一个或多个方程。例如，对于一个或多个代谢物中的每一个，物质平衡模型可以包括由方程(25)给出的形式的方程，例如方程(26)或等价方程(例如，方程(26a)-(26d))。
6、产物可以包括诸如细胞产生的一个或多个小分子或大分子的一个或多个生物分子。产物可以包括培养物中的生物质和/或诸如一个或多个细胞器的生物质的部分。关键质量属性可以包括任何物理、化学、生物或微生物属性或特性，这些属性或特性应该低于或高于适当的阈值、在适当的范围内、或者属于适当的分布，以确保产物本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于监测生物过程的计算机实现方法，所述生物过程包括生物反应器中的细胞培养物，所述方法包括：
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述方法还包括获得一个或多个过程条件的值，所述一个或多个过程条件包括一个或多个成熟度的一个或多个过程参数和/或一个或多个代谢物浓度，并且所述输入变量还包括所述一个或多个过程条件的值，和/或其中，所述输入变量包括所述一个或多个状态变量中的至少一个的值。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述产物包括：诸如所述细胞产生的一个或多个小分子或大分子的一个或多个生物分子、和/或所述培养物中的生物质、和/或诸如一个或多个细胞器的所述生物质的部分；和/或其中，所述一个或多个关键质量属性选自：包括在所述产物中或者是所述产物的小分子或大分子的分子结构、包括在所述产物中或者是所述产物的蛋白质或肽的糖基化谱、所述产物的活性、所述产物的产率、一个或多个宿主细胞蛋白的存在或不存在、以及所述产物的纯度。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述一个或多个状态变量或者从所述一个或多个状态变量导出的变量包括选自以下的至少一个变
5.根据权利要求4所述的方法，其中，代谢物i的单位转运速率是每细胞和每单位成熟度在所述细胞和培养基之间转运的所述代谢物的净量。
6.根据权利要求2至5中任一项所述的方法，其中，所述一个或多个过程条件包括一个或多个过程参数，所述一个或多个过程参数选自溶解氧、溶解CO2、pH、温度、渗透压、搅拌速度、搅拌功率、顶空气体成分(例如，CO2压力)、流速(例如，进料速率、出料速率、收获速率)、进料介质成分、以及所述培养物的体积；和/或其中，所述一个或多个代谢物浓度包括细胞室、培养基室、或者整个所述细胞培养物中的一个或多个代谢物的浓度。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述方法还包括将所述一个或多个关键质量属性的值与一个或多个预定值进行比较，以及可选地，基于所述比较确定所述生物过程是否正常运行。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述机器学习模型是回归模型，或者其中，所述机器学习模型选自线性回归模型、随机森林回归器、人工神经网络(ANN)、及其组合，适合地，其中，所述机器学习模型是人工神经网络；和/或其中，所述机器学习模型包括多个机器学习模型，其中，每个机器学习模型已经被训练用于预测所述一个或多个关键质量属性的单独选择的子集的值；和/或其中，所述机器学习模型已经被训练用于联合预测所述一个或多个关键质量属性的值。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述机器学习模型已经被训练用于基于输入变量来预测与所述生物过程的结束对应的成熟度的所述一个或多个关键质量属性的值，所述输入变量包括一个或多个先前成熟度的所述一个或多个状态变量的值或者一个或多个先前成熟度的从所述一个或多个状态变量导出的变量的值、以及可选地一个或多个过程条件的值，可选地，其中，所述生物过程是分批过程或补料分批过程；和/或
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，获得一个或多个成熟度的一个或多个状态变量的值以及可选地一个或多个成熟度的一个或多个过程条件的值包括获得多个成熟度的...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种用于监测生物过程的计算机实现方法，所述生物过程包括生物反应器中的细胞培养物，所述方法包括：
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述方法还包括获得一个或多个过程条件的值，所述一个或多个过程条件包括一个或多个成熟度的一个或多个过程参数和/或一个或多个代谢物浓度，并且所述输入变量还包括所述一个或多个过程条件的值，和/或其中，所述输入变量包括所述一个或多个状态变量中的至少一个的值。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述产物包括：诸如所述细胞产生的一个或多个小分子或大分子的一个或多个生物分子、和/或所述培养物中的生物质、和/或诸如一个或多个细胞器的所述生物质的部分；和/或其中，所述一个或多个关键质量属性选自：包括在所述产物中或者是所述产物的小分子或大分子的分子结构、包括在所述产物中或者是所述产物的蛋白质或肽的糖基化谱、所述产物的活性、所述产物的产率、一个或多个宿主细胞蛋白的存在或不存在、以及所述产物的纯度。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述一个或多个状态变量或者从所述一个或多个状态变量导出的变量包括选自以下的至少一个变量：代谢物的单位转运速率、代谢物的主体流体浓度、产物的主体流体浓度、由于细胞生长而在所述培养物中积累并抑制细胞生长的生物材料的主体流体浓度、滴度的单位生产率、以及细胞状态变量，和/或其中，所述一个或多个状态变量是所述生物过程的动态模型的变量，所述动态模型包括动力学生长模型，可选地，其中，所述细胞状态变量选自：活细胞密度、死细胞密度、总细胞密度、细胞活力、有效生长速率、死亡速率、以及裂解细胞密度，优选地，其中，所述细胞状态变量包括裂解细胞密度；和/或可选地，其中，使用方程(11)-(30)和其等价方程中的任何方程，尤其使用方程(11)-(16)、(22)、(25)-(27)和其等价方程中的任何或所有方程，来获得所述一个或多个状态变量或者从所述一个或多个状态变量导出的变量；和/或可选地，其中，动力学生长模型包括描述所述活细胞密度、死细胞密度、以及裂解细胞密度的动力学的方程；和/或其中，所述动力学生长模型包括表示生物材料的浓度的变量，所述生物材料由于细胞生长而在所述培养物中积累并抑制细胞生长和/或对所述细胞有毒；和/或其中，所述动力学生长模型包括描述变量的动力学的方程，所述变量表示由于细胞生长而在所述培养物中积累的生物材料的浓度；和/或其中，所述动力学生长模型包括使用细胞生长速率参数描述所述活细胞密度的动力学的方程，所述细胞生长速率参数是最大生长速率和描述由于细胞生长而在所述培养物中积累的生物材料对生长的抑制的因子的乘积。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，代谢物i的单位转运速率是每细胞和每单位成熟度在所述细胞和培养基之间转运的所述代谢物的净量。
6.根据权利要求2至5中任一项所述的方法，其中，所述一个或多个过程条件包括一个或多个过程参数，所述一个或多个过程参数选自溶解氧、溶解co2、ph、温度、渗透压、...
【专利技术属性】
技术研发人员：克里斯托弗·麦克雷迪，里卡德·乔格伦，林内娅·塞德格伦，
申请(专利权)人：赛多利斯司特蒂姆数据分析公司，
类型：发明
国别省市：
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