一种JAK1抑制剂AZD4604的制备方法技术

技术编号：41125566 阅读：2 留言：0更新日期：2024-04-30 17:53

本发明专利技术属药物化学合成技术领域，具体为一种JAK1抑制剂AZD4604的制备方法。本发明专利技术合成方法反应步骤为：由原料2‑氯‑5‑氟嘧啶类化合物(1)与2‑氟‑3‑(甲磺酰基)苯胺(9)发生取代反应得到关键中间体(2)，经水解、卤代、suzuki偶联、脱对甲苯磺酰保护基、还原反应得到化合物(7)，最后，与(R)‑3‑甲氧基‑2‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)丙酸二盐酸反应得到目标化合物AZD4604。

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【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化学合成领域，涉及一种jak1抑制剂azd4604的新的制备方法。

技术介绍

1、jak-stat细胞因子在免疫调节方面至关重要，当jak-stat信号通路受到细胞因子的持续活化，容易导致慢性炎症疾病如哮喘的发生，也会导致癌症、和组织损伤。jak激酶属于非受体类的酪氨酸激酶。包含四个成员：jak1、jak2、jak3和tyk2，但是其不同成员之间的组合，形成了不同细胞因子受体的胞内信号衔接蛋白，因此也对应控制着不同的细胞因子通路。成员之间序列保守，上市的药物如辉瑞的托法替尼和礼来的baricitinib对jak-stat信号的抑制是非选择性的，这可能会与临床严重的不良反应相关。目前jak抑制剂已经发展为选择性抑制，只对某个或多个jak家族成员起到抑制作用，理论上可能会降低临床不良事件的发生率。

2、通过研究jak1和jak3在介导t细胞和髓样细胞中il-4信号转导的作用，发现jak1和jak3均参与il-4的信号转导，但jak1在髓样细胞的激活和单核细胞衍生的炎性树突状细胞的再生方面可能比jak3更重要，而这些都是公认的il-4驱动哮喘的关键因素。这一发现，为哮喘发病的分子机制研究提供了重要见解，并提示靶向jak1信号转导可能是治疗哮喘的一种很有前途的治疗策略，通过合理药物设计得到强效、高选择性和药代性质等各方面性质优良的可吸入jak1抑制剂化合物azd4604，其对jak1的高度选择性是jak2的1000倍，目前正在进行ii期临床试验用于治疗哮喘。

技术实现思路

1、鉴于上述情况，jak1抑制剂azd4604的制备非常重要。本专利技术人通过实验研究解决了该化合物的技术问题，其反应路线如下：

2、

3、本专利技术包括下列步骤：

4、(a)由原料2-氯-5-氟嘧啶类化合物(1)与2-氟-3-(甲磺酰基)苯胺(9)在碱性条件下发生取代反应得到5-氟嘧啶类化合物(2)

5、

6、其中，r＝me、bn、pmb

7、(b)化合物(2)在酸性环境下水解生成5-氟-2-((2-氟-3-(甲磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-醇(3)

8、

9、(c)5-氟-2-((2-氟-3-(甲磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-醇(3)发生卤代得到4-卤代-5-氟-n-(2-氟-3-(甲磺酰基)苯基)嘧啶-2-胺(4)

10、

11、其中，x＝br,cl

12、(d)4-卤代-5-氟-n-(2-氟-3-(甲磺酰基)苯基)嘧啶-2-胺(4)与7-硝基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1h-吲哚(10)经过suzuki偶联反应得到化合物5-氟-n-(2-氟-3-(甲磺酰基)苯基)-4-(7-硝基-1-甲苯磺酰基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(5)

13、

14、(e)化合物(5)脱对甲苯磺酰基得到5-氟-n-(2-氟-3-(甲磺酰基)苯基)-4-(7-硝基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(6)

15、

16、(f)化合物5-氟-n-(2-氟-3-(甲磺酰基)苯基)-4-(7-硝基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(6)发生还原反应得到化合物3-(5-氟-2-((2-氟-3-(甲磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-吲哚-7-胺(7)

17、

18、(g)最后与(r)-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酸二盐酸反应得到目标化合物azd4604

19、

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【技术保护点】

1.一种JAK1抑制剂AZD4604的制备方法，其特征在于，具体步骤为：

2.如权利要求1所述的一种JAK1抑制剂AZD4604的制备方法，其特征在于，步骤(1)，原料2-氯-5-氟嘧啶类化合物中R选自Me、Bn、PMB，步骤(3)中卤代反应，卤素取代基选自氯、溴。

3.如权利要求1所述的一种JAK1抑制剂AZD4604的制备方法，其特征在于，步骤(1)，反应温度选自10-200℃，时间选自0-72h，溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷、甲苯中的一种或几种。碱剂选自碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、氢化钠等中的一种或几种。纯化可以选过滤时洗涤滤饼、过柱、打浆或者重结晶。

4.如权利要求1所述的一种JAK1抑制剂AZD4604的制备方法，其特征在于，步骤(2)，酸性催化剂选自磷酸、硫酸、盐酸中的一种，温度选自10-100℃，时间选自0-24h，溶剂选自乙醚、乙腈、THF、DMF、DME、1,4-二氧六环、H2O、NMP、DMA、DMSO、苯、甲苯中的一种或者几种。纯化可以选过滤时洗涤滤饼、过柱、打浆或者重结晶。</p>

5.如权利要求1所述的一种JAK1抑制剂AZD4604的制备方法，其特征在于，步骤(3)，反应温度选自50-120℃，时间选自0-10h,溶剂选自乙醇、丙酮、甲醇、二氯甲烷、水、甲腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N,N-二异丙基乙胺中的一种或几种，卤化试剂选自氢卤酸，三卤化磷，五卤化磷，二氯亚砜中的一种，纯化可以选过滤时洗涤滤饼、过柱、打浆或者重结晶。

6.如权利要求1所述的一种JAK1抑制剂AZD4604的制备方法，其特征在于，步骤(4)，suzuki偶联反应的反应温度选自10-200℃，反应时间选自0-72h，溶剂选自乙醚、乙腈、THF、DMF、DME、1,4-二氧六环、H2O、NMP、DMA、DMSO、苯、甲苯中的一种或者几种。反应所用的催化剂可选自为双(三苯基膦)-二氯化钯、二(三苯基膦)二茂铁二氯化钯、二(三苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷复合物、Pd2(dba)3、pd(dppe)Cl2、四三苯基磷钯、二(三苯基膦)二茂铁二氯化镍中的一种或几种，化合物的0.01％-20％(M/M摩尔比)，反应中所用的碱选自三乙胺、乙二胺、二异丙基乙胺、咪唑、哌啶、吡啶、CsCO3、KOAc、NaOAc、K2CO3、Na2CO3、Li2CO3、tBuOK、tBuONa、K3PO4、NaOH、KOH、Ba(OH)2中的一种。用量的1-10倍(M/M摩尔比)。纯化可以选自过柱、打浆或者重结晶。

7.如权利要求1所述的一种JAK1抑制剂AZD4604的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，所用醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种或者几种。强碱试剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或者几种。所用强碱与化合物摩尔比为(1-5):1，反应条件为回流反应，反应时间为10-72小时。

8.如权利要求1所述的一种JAK1抑制剂AZD4604的制备方法，其特征在于，步骤(6)中，溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、水、甲腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃中的一种或几种。所述化合物、溶剂、甲酸铵和钯催化剂的重量比为1：3-20：0.9-10：0.03-0.96，所述钯催化剂为钯/炭催化剂或氢氧化钯/炭催化剂中的一种。所述钯/炭催化剂为10％的钯/炭催化剂，反应时间选自0-25h，温度为20-80℃。所述钯催化剂循环使用3-10次，然后活化再生。

9.如权利要求1所述的一种JAK1抑制剂AZD4604的制备方法，其特征在于，步骤(7)中，溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、二甲基亚酰胺(DMA)中的一种或几种。反应的温度为-40-50℃，催化剂选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、磷酸等活化剂，反应时间0-24h，纯化可以选过滤时洗涤滤饼、过柱、打浆或者重结晶。

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【技术特征摘要】

1.一种jak1抑制剂azd4604的制备方法，其特征在于，具体步骤为：

2.如权利要求1所述的一种jak1抑制剂azd4604的制备方法，其特征在于，步骤(1)，原料2-氯-5-氟嘧啶类化合物中r选自me、bn、pmb，步骤(3)中卤代反应，卤素取代基选自氯、溴。

3.如权利要求1所述的一种jak1抑制剂azd4604的制备方法，其特征在于，步骤(1)，反应温度选自10-200℃，时间选自0-72h，溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、二氯甲烷、甲苯中的一种或几种。碱剂选自碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、氢化钠等中的一种或几种。纯化可以选过滤时洗涤滤饼、过柱、打浆或者重结晶。

4.如权利要求1所述的一种jak1抑制剂azd4604的制备方法，其特征在于，步骤(2)，酸性催化剂选自磷酸、硫酸、盐酸中的一种，温度选自10-100℃，时间选自0-24h，溶剂选自乙醚、乙腈、thf、dmf、dme、1,4-二氧六环、h2o、nmp、dma、dmso、苯、甲苯中的一种或者几种。纯化可以选过滤时洗涤滤饼、过柱、打浆或者重结晶。

5.如权利要求1所述的一种jak1抑制剂azd4604的制备方法，其特征在于，步骤(3)，反应温度选自50-120℃，时间选自0-10h,溶剂选自乙醇、丙酮、甲醇、二氯甲烷、水、甲腈、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、n,n-二异丙基乙胺中的一种或几种，卤化试剂选自氢卤酸，三卤化磷，五卤化磷，二氯亚砜中的一种，纯化可以选过滤时洗涤滤饼、过柱、打浆或者重结晶。

6.如权利要求1所述的一种jak1抑制剂azd4604的制备方法，其特征在于，步骤(4)，suzuki偶联反应的反应温度选自10-200℃，反应时间选自0-72h，溶剂选自乙醚、乙腈、thf、dmf、dme、1,4-二氧六环、h2o、nmp、dma、dmso、苯、甲苯中的一种或者几种。反应所用的催化剂可选自为双(三苯基膦)-二...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁永宏，黄建宜，
申请(专利权)人：云南万宏医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：

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