【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物医药，尤其是涉及一种齐墩果酸衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
1、流感病毒分为甲乙丙三种类型，近年来发现的流感病毒归为丁型。包括人流感病毒和动物流感病毒，流感病毒结构自外而内可分为包膜、基质蛋白以及核心三部分：病毒的核心包含了存贮病毒信息的遗传物质以及复制这些信息必须的酶；基质蛋白构成了病毒的外壳骨架，实际上骨架中除了基质蛋白(m1)之外还有膜蛋白(m2)；包膜是包裹在基质蛋白之外的一层磷脂双分子层膜，这层膜来源于宿主的细胞膜，成熟的流感病毒从宿主细胞出芽，将宿主的细胞膜包裹在自己身上之后脱离细胞，去感染下一个目标，除了磷脂分子之外，还有两种非常重要的糖蛋白：血凝素和神经氨酸酶。
2、目前，美国fda批准的抗流感病毒的药物仅6个，2个m2质子通道抑制剂(金刚烷胺和金刚乙胺)、3个神经氨酸酶抑制剂(扎那米韦、奥司他韦和帕拉米韦)和1个rna依赖rna聚合酶抑制剂(索夫鲁扎)。以神经氨酸酶为靶点开发的抗流感药物可根据结构分为以下几类：环己烯类、吡喃类、吡咯烷类、苯甲酸衍生物类以及天然产物类等。几年来各类抗流感药物产生了一定的不足，以奥司他韦为例，经过多年的使用，在临床上产生了一定的耐药性，使目前治疗流感的药物正逐渐失去其临床价值；又因疫苗的研发具有滞后性，难以应对新型流感病毒的大暴发。
3、因此，有必要开发出一款结构新型并具有更好抗甲型h1n1流感病毒效果的化合物。
技术实现思路
1、本专利技术旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此
2、本专利技术第二方面还提供一种齐墩果酸衍生物的制备方法。
3、本专利技术第三方面还提供一种抗甲型h1n1流感病毒药物。
4、本专利技术第四方面还提供一种齐墩果酸衍生物的应用。
5、根据本专利技术的第一方面实施例提供的一种齐墩果酸衍生物，具有式i所示的结构：
6、
7、其中，r1选自h或-cor3；r3选自c1～6的烷基；
8、r2选自-conhn＝chr、-conhnhch2r、-conhnhcor、-ch＝n-nhcor；
9、r选自c1～6的烷基、苯乙烯基、c3～12的芳基、含有被卤素、c1～6的烷基、c1～6的烷氧基、c1～6的卤代烷基、硝基、羟基中的至少一种取代的c3～12的芳基。
10、根据本专利技术实施例的齐墩果酸衍生物，至少具有如下有益效果：
11、本专利技术提供了一系列结构新颖的齐墩果酸衍生物，齐墩果酸衍生物的ec50值均在10μm以下，对甲型h1n1流感病毒具有很好的抑制效果，可用于制备抗甲型h1n1流感病毒的药物。
12、根据本专利技术的一些实施例，所述c3～12的芳基包括苯基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、噻唑基。
13、根据本专利技术的一些实施例，所述齐墩果酸衍生物选自以下结构中的一种：
14、
15、
16、
17、根据本专利技术的第二方面实施例提供的齐墩果酸衍生物的制备方法，包括如下步骤：
18、将式iii化合物和化合物1进行第一反应；
19、或者，将iii化合物、化合物2和有机碱进行第二反应；
20、或者，将式v化合物和化合物3进行第三反应，任选地，该方法还包括：将所述第三反应后的产物与氰基硼氢化钠进行第四反应；
21、其中，式iii化合物、化合物1、化合物2、化合物3、式v化合物、第三反应后的产物的结构式如下：
22、
23、根据本专利技术的一些实施例，所述第一反应至少满足以下条件之一：
24、i反应温度为0℃～70℃；
25、ii反应时间为6.5h～11.5h。
26、根据本专利技术的一些实施例，所述第一反应的原料还包括有机溶剂，所述有机溶剂包括乙醇。
27、根据本专利技术的一些实施例，所述第一反应完成后，还包括后处理，所述后处理的步骤如下：往体系中加入水，析出固体，过滤并用正己烷冲洗，将固体溶于少量乙酸乙酯进行重结晶得到。
28、根据本专利技术的一些实施例，所述式iii化合物和化合物1的摩尔比为1：(1～2)。
29、根据本专利技术的一些实施例，所述第二反应至少满足以下条件之一：
30、i反应温度为25℃～60℃；
31、ii反应时间为6.5h～11.5h；
32、iii式iii化合物、化合物2、有机碱的摩尔比为1：(2～4)：(1～2)。
33、根据本专利技术的一些实施例，所述第二反应中的制备原料还包括有机溶剂，所述有机溶剂包括n,n-二甲基甲酰胺、甲苯、1，4-二氧六环中的至少一种。
34、根据本专利技术的一些实施例，所述第二反应完成后，还包括后处理。所述后处理的步骤为：往完成后的体系中加入水，用乙酸乙酯萃取，经饱和食盐水洗涤和无水硫酸钠干燥后，经过柱层析得到。
35、根据本专利技术的一些实施例，所述式iii化合物通过如下方法制备：
36、将式ii化合物、有机溶剂和水合肼进行反应，即得；
37、所述式ii化合物的结构式如下：
38、
39、根据本专利技术的一些实施例，所述反应的条件包括：温度为-20～0℃，时间为5～12h。
40、根据本专利技术的一些实施例，所述有机溶剂包括二氯甲烷、甲苯中的至少一种。
41、根据本专利技术的一些实施例，在上述反应的原料中，还包括互溶剂，所述互溶剂包括四氢呋喃和/或1，4-二氧六环。
42、根据本专利技术的一些实施例，所述式ii化合物和水合肼的摩尔比为1：(8～12)。
43、根据本专利技术的一些实施例，所述式ii化合物通过如下方法制备：
44、将齐墩果酸、草酰氯和n,n-二甲基甲酰胺反应得到式ii化合物；
45、所述齐墩果酸的结构式如下：
46、
47、根据本专利技术的一些实施例，所述反应条件包括：反应的温度为-20℃～0℃，反应的时间为6h～14h。
48、根据本专利技术的一些实施例，所述反应的制备原料还包括有机溶剂，所述有机溶剂选自二氯甲烷和/或甲苯。
49、根据本专利技术的一些实施例，所述齐墩果酸和草酰氯的摩尔比为1：(2～4)。
50、根据本专利技术的一些实施例，所述n,n-二甲基甲酰胺的作用是用于催化，其用量为齐墩果酸的摩尔量的0.1％～1％。
51、根据本专利技术的一些实施例，所述反应完成后，还包括后处理，后处理的过程为：用油泵进行抽干操作，用少量二氯甲烷溶解并抽干，反复操作三次得到式ii化合物。
52、根据本专利技术的一些实施例，所述第三反应至少满足以下条件之一：
53、i反应本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种齐墩果酸衍生物，其特征在于，具有式I所示的结构：
2.根据权利要求1所述的齐墩果酸衍生物，其特征在于，所述C3～12的芳基包括苯基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、噻唑基。
3.根据权利要求1或2所述的齐墩果酸衍生物，其特征在于，所述齐墩果酸衍生物选自以下结构中的一种：
4.根据权利要求1～3任一项所述的齐墩果酸衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述第一反应至少满足以下条件之一：
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述第二反应至少满足以下条件之一：
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述第三反应至少满足以下条件之一：
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述第四反应至少满足以下条件之一：
9.一种抗甲型H1N1流感病毒药物，其特征在于，包括权利要求1～3任一项所述的齐墩果酸衍生物。
10.根据权利要求1～3任一项所述的齐墩果酸衍生物在制备抗流感病毒药
...【技术特征摘要】
1.一种齐墩果酸衍生物，其特征在于，具有式i所示的结构：
2.根据权利要求1所述的齐墩果酸衍生物，其特征在于，所述c3～12的芳基包括苯基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、噻唑基。
3.根据权利要求1或2所述的齐墩果酸衍生物，其特征在于，所述齐墩果酸衍生物选自以下结构中的一种：
4.根据权利要求1～3任一项所述的齐墩果酸衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述第一反应至少...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈铁根，张强，罗志文，胡晓通，钟志坚，
申请(专利权)人：中科中山药物创新研究院，
类型：发明
国别省市：
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