【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、目前，癌症的治疗模式主要包括传统靶向单一生物靶标的外科手术、化疗、放疗、分子靶向疗法、基因疗法和免疫疗法。然而，这些治疗的疗效迄今受到肿瘤的特定特性的限制。
2、耐药性不可避免地限制所有靶向疗法的功效。对于肿瘤细胞，对酪氨酸激酶抑制剂(tki)的耐药性是实体瘤和白血病/淋巴瘤两者中的主要障碍。肿瘤细胞可能是tki敏感的或tki难治的，展现出内在或获得性耐药性，并且在靶标之内或之外积累改变以促进其存活。
3、黄腐酚是衍生自啤酒花(hop)，更具体地衍生自雌性啤酒花植物的异戊烯基化查耳酮。黄腐酚表现出广泛的生物活性，包括调节关键转录因子，但主要因其抗氧化活性而闻名。因此，黄腐酚被认为可用于治疗与氧化应激相关的疾病，例如癌症、糖尿病和血脂异常。
4、目前的含黄腐酚的产品具有至少两个缺点。首先，黄腐酚在这些产品中的生物利用度非常差，因为其水溶性低。其次，黄腐酚产品通常含有大量的异黄腐酚，这是在制备(例如，在加热步骤中)或储存含黄腐酚的产品期间黄腐酚分解产生的。因此，需要开发含有大量的生物可利用黄腐酚的新型制剂，以用于治疗癌症，如具有耐药性的癌症。
技术实现思路
1、本公开涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的黄腐酚和异黄腐酚以及至少一种药学上可接受的载体。在一方面，所述组合物进一步包含6-异戊烯基柚皮素(6-prenylnaringenin)和8-异戊烯基柚皮素(8-prenylnaringenin)。在另一方面，所述黄腐酚以
2、在一方面，所述黄腐酚、所述异黄腐酚、所述6-异戊烯基柚皮素或所述8-异戊烯基柚皮素中的至少一种是从植物性药材(botanical)中提取的。在另一方面，所述植物性药材是啤酒花、啤酒花残渣或任何含啤酒花的产品。在另一方面，黄腐酚、异黄腐酚、6-异戊烯基柚皮素、8-异戊烯基柚皮素中的至少一种是化学合成的。
3、在一方面，本公开的组合物包含药学上可接受的载体，所述药学上可接受的载体是粘合剂、崩解剂、表面活性剂或润滑剂中的至少一种。在另一方面，所述粘合剂是淀粉1500、聚乙烯吡咯烷酮和微晶纤维素中的一种或多种。在另一方面，所述粘合剂以介于10％w/w至30％w/w之间的量存在。在另一方面，所述崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。在另一方面，所述崩解剂以介于1％w/w至5％w/w之间的量存在。在另一方面，所述表面活性剂是十二烷基硫酸钠。在另一方面，所述表面活性剂以介于1％w/w至5％w/w之间的量存在。在另一方面，所述润滑剂是硬脂酸镁。在另一方面，所述润滑剂以介于0.5％w/w至3％w/w之间的量存在。
4、本公开还涉及一种由啤酒花制备包含黄腐酚和异黄腐酚的组合物的方法，所述方法包括：将啤酒花植物材料悬浮于正庚烷中以去除非极性杂质；使庚烷蒸发并过滤残余物；用乙酸乙酯萃取残余物并在旋转蒸发器中收集含黄腐酚的级分；用含有0.05m zncl2、5％nahco3和盐水的有机酸溶液萃取所述黄腐酚；用无水na2so4干燥有机层；从含有乙酸乙酯的混合物中沉淀出所述黄腐酚；以及干燥所沉淀的黄腐酚和异黄腐酚。本公开还涉及一种组合物，所述组合物包含通过根据所述方法获得的所述黄腐酚和所述异黄腐酚。
5、本公开还涉及一种激动有需要的受试者体内的法尼醇x受体活性的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所述的组合物。在一方面，激动法尼醇x受体活性使得癌症得以治疗。在另一方面，所述癌症是酪氨酸激酶抑制剂耐药性的。
6、本公开还涉及一种抑制有需要的受试者的nfκb活性的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所述的组合物。在一方面，抑制nfκb活性使得癌症得以治疗。在另一方面，所述癌症是酪氨酸激酶抑制剂耐药性的。
7、本公开还涉及一种调节有需要的受试者的核因子-红细胞2相关因子2(nrf2)的表达和/或激活的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所述的组合物。在一方面，调节nrf2的表达和/或激活使得癌症得以治疗。在另一方面，所述癌症是酪氨酸激酶抑制剂耐药性的。
8、本公开还涉及一种在细胞中诱导凋亡的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的本文所述的组合物接触。在一方面，所述细胞是白血病细胞。在另一方面，所述细胞含有bcr-abl基因突变。在另一方面，所述细胞位于患有慢性髓系白血病(cml)、急性淋巴细胞性白血病(all)或急性髓系白血病(aml)的患者体内。
9、本公开还涉及一种治疗受试者的慢性髓系白血病(cml)的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所述的组合物。在一方面，所述cml对使用酪氨酸激酶抑制剂(tki)的疗法具有耐药性。在另一方面，所述tki是伊马替尼(imatinib)、达沙替尼(dasatinib)或帕纳替尼(ponatinib)。
10、本公开还涉及一种降低受试者的继发性酪氨酸激酶抑制剂(tki)耐药性的发生率的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所述的组合物。
11、本公开还涉及一种治疗受试者的bcr-abl非依赖性耐药性癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所述的组合物。在一方面，所述bcr-abl非依赖性耐药性是由crkl和stat5磷酸化的抑制引起的，或者翻译调节子核糖体蛋白s6(rps6)的持续磷酸化所指示的mtor复合体1(mtorc1)的激活。
12、在本公开的一方面，所述方法进一步包括向所述受试者施用tki。在另一方面，所述tki是在所述组合物之后施用的。在另一方面，所述tki是伊马替尼、达沙替尼、帕纳替尼或尼罗替尼(nilotinib)。
13、在本公开的一方面，所述方法进一步包括向所述受试者施用大麻素。在另一方面，所述大麻素是在所述组合物之后施用的。
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1.一种药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的黄腐酚和异黄腐酚以及至少一种药学上可接受的载体。
2.根据权利要求1所述的组合物，所述组合物进一步包含6-异戊烯基柚皮素和8-异戊烯基柚皮素。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述黄腐酚以介于至少50％w/w至99％w/w之间的量存在，所述异黄腐酚以介于1％w/w至15％w/w之间的量存在，6-异戊烯基柚皮素以介于0.0％至5％之间的量存在，并且8-异戊烯基柚皮素以介于0.0％至5％之间的量存在。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述黄腐酚、所述异黄腐酚、所述6-异戊烯基柚皮素或所述8-异戊烯基柚皮素中的至少一种是从植物性药材中提取的。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述植物性药材是啤酒花、啤酒花残渣或任何含啤酒花的产品。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中黄腐酚、异黄腐酚、6-异戊烯基柚皮素、8-异戊烯基柚皮素中的至少一种是化学合成的。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，其中所述药学上可接受的载体是粘合剂、崩
8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述粘合剂是淀粉1500、聚乙烯吡咯烷酮和微晶纤维素中的一种或多种。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述粘合剂以介于10％w/w至30％w/w之间的量存在。
10.根据权利要求7所述的组合物，其中所述崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。
11.根据权利要求10所述的组合物，其中所述崩解剂以介于1％w/w至5％w/w之间的量存在。
12.根据权利要求7所述的组合物，其中所述表面活性剂是十二烷基硫酸钠。
13.根据权利要求12所述的组合物，其中所述表面活性剂以介于1％w/w至5％w/w之间的量存在。
14.根据权利要求7所述的组合物，其中所述润滑剂是硬脂酸镁。
15.根据权利要求14所述的组合物，其中所述润滑剂以介于0.5％w/w至3％w/w之间的量存在。
16.一种由啤酒花制备包含黄腐酚和异黄腐酚的组合物的方法，所述方法包括：
17.一种组合物，所述组合物包含通过根据权利要求16所述的方法获得的所述黄腐酚和所述异黄腐酚。
18.一种激动有需要的受试者体内的法尼醇X受体活性的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至15和17中任一项所述的组合物。
19.根据权利要求18所述的方法，其中激动法尼醇X受体活性使癌症得以治疗。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述癌症是酪氨酸激酶抑制剂耐药性的。
21.一种抑制有需要的受试者的NFκB活性的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至15和17中任一项所述的组合物。
22.根据权利要求21所述的方法，其中抑制NFκB活性使得癌症得以治疗。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述癌症是酪氨酸激酶抑制剂耐药性的。
24.一种增加有需要的受试者的核因子-红细胞2相关因子2(NRF2)的表达和/或激活的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至15和17中任一项所述的组合物。
25.根据权利要求24所述的方法，其中增加NRF2的表达和/或激活使得癌症得以治疗。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述癌症是酪氨酸激酶抑制剂耐药性的。
27.一种在细胞中诱导凋亡的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的根据权利要求1至15和17中任一项所述的组合物接触。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述细胞是白血病细胞。
29.根据权利要求27或28所述的方法，其中所述细胞含有bcr-abl基因突变。
30.根据权利要求27至29中任一项所述的方法，其中所述细胞位于患有慢性髓系白血病(CML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)或急性髓系白血病(AML)的患者体内。
31.一种治疗受试者的慢性髓系白血病(CML)的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至15和17中任一项所述的组合物。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述CML对使用酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的疗法具有耐药性。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述TKI是伊马替尼(imatinib)、达沙替尼(dasatinib)或帕纳替尼(ponatinib)。
34.一种降低受试...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的黄腐酚和异黄腐酚以及至少一种药学上可接受的载体。
2.根据权利要求1所述的组合物，所述组合物进一步包含6-异戊烯基柚皮素和8-异戊烯基柚皮素。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述黄腐酚以介于至少50％w/w至99％w/w之间的量存在，所述异黄腐酚以介于1％w/w至15％w/w之间的量存在，6-异戊烯基柚皮素以介于0.0％至5％之间的量存在，并且8-异戊烯基柚皮素以介于0.0％至5％之间的量存在。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述黄腐酚、所述异黄腐酚、所述6-异戊烯基柚皮素或所述8-异戊烯基柚皮素中的至少一种是从植物性药材中提取的。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述植物性药材是啤酒花、啤酒花残渣或任何含啤酒花的产品。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中黄腐酚、异黄腐酚、6-异戊烯基柚皮素、8-异戊烯基柚皮素中的至少一种是化学合成的。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，其中所述药学上可接受的载体是粘合剂、崩解剂、表面活性剂或润滑剂中的至少一种。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述粘合剂是淀粉1500、聚乙烯吡咯烷酮和微晶纤维素中的一种或多种。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述粘合剂以介于10％w/w至30％w/w之间的量存在。
10.根据权利要求7所述的组合物，其中所述崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。
11.根据权利要求10所述的组合物，其中所述崩解剂以介于1％w/w至5％w/w之间的量存在。
12.根据权利要求7所述的组合物，其中所述表面活性剂是十二烷基硫酸钠。
13.根据权利要求12所述的组合物，其中所述表面活性剂以介于1％w/w至5％w/w之间的量存在。
14.根据权利要求7所述的组合物，其中所述润滑剂是硬脂酸镁。
15.根据权利要求14所述的组合物，其中所述润滑剂以介于0.5％w/w至3％w/w之间的量存在。
16.一种由啤酒花制备包含黄腐酚和异黄腐酚的组合物的方法，所述方法包括：
17.一种组合物，所述组合物包含通过根据权利要求16所述的方法获得的所述黄腐酚和所述异黄腐酚。
18.一种激动有需要的受试者体内的法尼醇x受体活性的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至15和17中任一项所述的组合物。
19.根据权利要求18所述的方法，其中激动法尼醇x受体活性使癌症得以治疗。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述癌症是酪氨酸激酶抑制剂耐药性的。
21.一种抑制有需要的受试者的nfκb活性的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至15和17中任一项所述的组合物。
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【专利技术属性】
技术研发人员：D·阿兰，R·尼齐奥尔，M·古伊斯基，
申请(专利权)人：利诺士有限公司，
类型：发明
国别省市：
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