【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术总体上涉及共晶；共晶的制备方法；共晶作为活性药物成分(api)的用途；包含共晶的剂型；剂型的制备方法；共晶和包含共晶的剂型用于预防和治疗神经变性疾病、感染、痴呆、炎症和损伤的用途；以及预防和治疗神经变性疾病、感染、痴呆、炎症和损伤的方法。
技术介绍
1、活性药物成分(api)是药物剂型中具有生物活性的成分(即，药物)。传统上，成分的游离碱、盐、溶剂化物、水合物或多晶型物用作api。
2、盐是由酸与碱反应形成的化合物。
3、溶剂化物是通过溶剂化形成的多组分结晶固体分子加合物(即，溶剂分子或离子与溶质分子的结合)。溶剂化物包含晶格结构中的溶质分子或离子以及溶剂分子。
4、水合物是通过水合形成的多组分结晶固体分子加合物(即，水分子与溶质的分子或离子的结合)。水合物包含溶质的分子或离子以及结合在晶格结构中的水分子。
5、多晶型物是单组分结晶形式，其在晶格中具有一种化合物的分子的不同排列或构象。
6、与盐、溶剂化物、水合物和多晶型物不同，共晶是在晶格中包含两种或更多种不同化合物以固定化学计量比的分子的晶体材料。两种或更多种不同化合物的分子不是共价键合并且不发生离子相互作用。相反，两种或更多种不同化合物的分子在共晶中彼此以非离子方式相互作用。
7、共晶与盐不同，因为共晶的组分以非离子方式而不是离子方式相互作用。
8、共晶与多晶型物不同，因为共晶包含两种或更多种不同化合物的分子而不是单一化合物的分子。
9、共晶与溶剂化物不同，因为共晶的第
10、共晶与水合物不同，因为共晶的第二组分(共形成物)不是水并且通常是非挥发性的。
11、共晶也可与其晶格中的每种化合物区分开，因为共晶具有不同于其晶格中的化合物的物理化学性质。例如，共晶的熔点、溶解度、生物利用度、吸湿性、稳定性和/或渗透性可以不同于共晶的组分的熔点、溶解度、生物利用度、吸湿性、稳定性、渗透性。
12、淀粉样前体蛋白(app)是广泛表达的跨膜蛋白。app在例如神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞中表达。app表达及其代谢在各种神经病理条件下发生变化，特别是响应于氧化应激。
13、依次作用的γ和β分泌酶对app的裂解产生一系列片段，包括例如淀粉样β(aβ)肽和app胞内结构域(aicd)。
14、aicd是与多种生理过程有关的转录调节剂，包括突触可塑性和细胞骨架组织。然而，在严重氧化应激的条件下，aicd与转录共激活因子foxo3a相互作用，促进细胞死亡。此外，aicd和foxo3a已被证明可以通过调节pten诱导的假定激酶1(pink1)转录来共同控制线粒体功能，并控制富亮氨酸重复激酶2(lrrk2)的表达。lrrk2突变会对多种生理过程产生不利影响，包括突触活性和可塑性、正常树突棘形态的维持。多项证据表明，过度活跃的lrrk2会干扰自噬过程，包括线粒体自噬。基于这些特性，因此预计aicd活性的抑制在许多疾病的治疗中具有有益的效果。
15、尽管aβ积累已受到最多关注，但同时产生的aicd日益被认为是阿尔茨海默氏病(ad)和许多其他神经变性病症(例如帕金森氏病(pd)、多发性硬化症(ms)、青少年神经元蜡样脂褐质沉积症(jncl)(巴顿病3型)、年龄相关性黄斑变性(amd)；淀粉样硬化症(als)、轻度认知障碍(mci)、神经损伤(创伤性脑损伤(tbi))和神经炎症)的发病的可能主要贡献者。
技术实现思路
1、本专利技术的一个目的是提供包含在胞内结构域中结合app的成分的共晶。
2、本专利技术的一个目的是提供包含抑制aicd易位至细胞核的成分的共晶。
3、本专利技术的一个目的是提供包含调节aicd转录活性的成分的共晶。
4、本专利技术的一个目的是提供包含能够调节小胶质细胞的成分的共晶。
5、本专利技术的一个目的是提供包含能够抑制炎症的成分的共晶。
6、本专利技术的一个目的是提供包含itanapraced(又名csp-1103，以前的chf5074)和共形成物例如烟酰胺的共晶。
7、本专利技术的另一个目的是提供比itanapraced更具水溶性的itanapraced共晶。
8、本专利技术的另一个目的是提供包含itanapraced和共形成物的共晶，其中所述共晶比itanapraced吸湿性更小。
9、本专利技术的另一个目的是提供用于预防、抑制、减少、消除、保护或延迟急性和慢性神经变性疾病、轻度认知障碍、痴呆、神经损伤和神经炎症的发作的方法。
10、本专利技术的另一个目的是克服或改善现有技术的至少一个缺点，或者提供一种有用的替代方案。
11、根据上述目的和其他，本专利技术涉及包含共晶的药物制剂，所述共晶包含晶格，所述晶格包含活性成分和共形成物的分子，所述活性成分与晶格中的共形成物以非离子方式相互作用，其中活性成分包括羧酸部分并且共形成物是非挥发性杂环有机化合物，活性成分和共形成物仅通过非离子键和非共价键缔合，并且其中共形成物不是溶剂。活性成分与共形成物的化学计量比可为约0:5:1.5至约1.5:0.5。与不含共形成物的活性成分的物理性质相比，共形成物含量可以足以提供活性成分的物理性质的改进。改进的物理性质可以是例如吸湿性。在某些实施方案中，活性成分是praced(例如itanapraced)，并且共形成物是具有吡啶基部分的杂环有机化合物。具有吡啶基部分的杂环有机化合物包括例如烟酰胺、吡啶酰胺、异烟酰胺、异烟酸和烟酸。
12、本专利技术还涉及药物制剂，其包含治疗有效量的活性成分(在某些实施例中优选为aicd抑制剂)，所述活性成分呈共晶的形式，所述共晶包含活性成分和共形成物在晶格中的分子，活性成分与晶格中的共形成物以非离子方式相互作用，其中活性成分和共形成物仅通过非离子键和非共价键缔合，并且共形成物是非挥发性的并且不是溶剂。与没有共形成物(即，没有非离子相互作用并且没有仅通过非离子和非共价键与共形成物缔合)的活性成分的物理性质、生物利用度、溶解速率和达到cmax的时间相比，共形成物含量可以足以提供活性成分的物理性质(例如，吸水性、溶解度等)和/或生物利用度和/或溶解速率的改进和/或更短的达到cmax的时间。一旦共形成物与活性药物成分解离，活性成分就可提供药理作用。
13、本专利技术还涉及包含治疗有效量的aicd抑制剂的药物制剂，该aicd抑制剂是共晶的形式，该共晶包含含有aicd抑制剂和共形成物分子的晶格，aicd抑制剂与晶格中的共形成物以非离子方式相互作用，其中aicd抑制剂和共形成物仅通过非离子键和非共价键缔合，并且共形成物是非挥发性的并且不是溶剂。与没有共形成物的aicd抑制剂的物理性质相比，共形成物含量可以足以提供aicd抑制剂的物理性质的改进。因此，在一些实施例中，与没有共形成物的aicd抑制剂的吸湿性相比，可以以足以提供aicd抑制剂的吸湿性的改善的量包含共形成本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.药物制剂，其包含治疗有效量的AICD抑制剂，所述AICD抑制剂呈共晶形式，所述共晶包含晶格，所述晶格包含所述AICD抑制剂和共形成物的分子，所述AICD抑制剂与晶格中的共形成物以非离子方式相互作用，其中AICD抑制剂包括羧酸部分并且共形成物是具有吡啶基部分的非挥发性杂环有机化合物，AICD抑制剂和共形成物仅通过非离子键和非共价键缔合，并且所述共形成物不是溶剂。
2.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述AICD抑制剂是praced，并且所述共形成物选自由烟酰胺、吡啶酰胺、异烟酰胺、异烟酸和烟酸组成的组。
3.根据权利要求2所述的药物制剂，其中所述praced是itanapraced，所述共形成物是烟酰胺，并且itanapraced与烟酰胺的化学计量比为约0:8:1.2至约1.2:0.8，并且所述共晶包含具有特定峰的X射线粉末衍射图(XRPD)，其由Cu辐射源产生的以2θ表示(Ni过滤后)，在约14.63°；14.90°；15.56°；16.71°；18.24°；18.46°；20.03°；20.27°；22.01°；22.27°；24.17°；24.4
4.根据权利要求3所述的共晶，其中所述X射线粉末衍射图(XRPD)与图3A所示的X射线粉末衍射图(XRPD)基本相同。
5.包含itanapraced和共形成物的共晶，所述共形成物是烟酰胺，并且所述共晶包含具有特定峰的X射线粉末衍射图(XRPD)，其由Cu辐射源产生的以2θ表示(Ni过滤后)，在约14.63°；14.90°；15.56°；16.71°；18.24°；18.46°；20.03°；20.27°；22.01°；22.27°；24.17°；24.47°；26.14°；26.47°；27.83°；28.85°；29.97°；30.64°；32.42°；34.07°；和39.14°，均为+/-0.2度2θ。
6.根据权利要求5所述的共晶，其中所述X射线粉末衍射图(XRPD)与图3A所示的X射线粉末衍射图(XRPD)基本相同。
7.根据权利要求5所述的共晶，其中所述itanapraced和烟酰胺在所述共晶中不以共价键和离子键结合。
8.根据权利要求5所述的共晶，其吸湿性比itanapraced低。
9.根据权利要求5所述的共晶，其比itanapraced更易溶于水。
10.根据权利要求5所述的共晶，其中itanapraced和烟酰胺在烟酰胺的吡啶基部分和itanapraced的羧酸部分处缔合。
11.根据权利要求5所述的共晶，其提供按照通过差示扫描量热法(DSC分析)测量的在114.0℃开始、最大峰为116.7℃，并且ΔH为60.5J/g的第一吸热事件。
12.根据权利要求11所述的共晶，其还提供按照通过差示扫描量热法(DSC分析)测量的在159.1℃处具有最大峰并且在183.2℃处结束的第二吸热事件。
13.固体剂型，其包含根据权利要求5所述的共晶和药学上可接受的赋形剂。
14.治疗人的神经变性病症的方法，其包括施用根据权利要求5所述的共晶的治疗有效剂量方案，其中所述神经变性病症选自由帕金森氏病、阿尔茨海默病、多发性硬化症、青少年神经元蜡样脂褐质沉积症、年龄相关性黄斑变性、痴呆、神经感染、神经损伤、tau蛋白病、皮克氏病、和进行性核上性麻痹、脑缺氧和神经炎症组成的组。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述神经变性病症是神经性炎症。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.药物制剂，其包含治疗有效量的aicd抑制剂，所述aicd抑制剂呈共晶形式，所述共晶包含晶格，所述晶格包含所述aicd抑制剂和共形成物的分子，所述aicd抑制剂与晶格中的共形成物以非离子方式相互作用，其中aicd抑制剂包括羧酸部分并且共形成物是具有吡啶基部分的非挥发性杂环有机化合物，aicd抑制剂和共形成物仅通过非离子键和非共价键缔合，并且所述共形成物不是溶剂。
2.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述aicd抑制剂是praced，并且所述共形成物选自由烟酰胺、吡啶酰胺、异烟酰胺、异烟酸和烟酸组成的组。
3.根据权利要求2所述的药物制剂，其中所述praced是itanapraced，所述共形成物是烟酰胺，并且itanapraced与烟酰胺的化学计量比为约0:8:1.2至约1.2:0.8，并且所述共晶包含具有特定峰的x射线粉末衍射图(xrpd)，其由cu辐射源产生的以2θ表示(ni过滤后)，在约14.63°；14.90°；15.56°；16.71°；18.24°；18.46°；20.03°；20.27°；22.01°；22.27°；24.17°；24.47°；26.14°；26.47°；27.83°；28.85°；29.97°；30.64°；32.42°；34.07°；和39.14°，均为+/-0.2度2θ。
4.根据权利要求3所述的共晶，其中所述x射线粉末衍射图(xrpd)与图3a所示的x射线粉末衍射图(xrpd)基本相同。
5.包含itanapraced和共形成物的共晶，所述共形成物是烟酰胺，并且所述共晶包含具有特定峰的x射线粉末衍射图(xrpd)，其由cu辐射源产生的以2θ表示(ni过滤后)，在约14.63°；14.90°；15.56°；16.71°；18.24°；18.46°；20.03°；20.27°...
【专利技术属性】
技术研发人员：D·G·钱恩，R·米勒，
申请(专利权)人：塞雷斯皮尔股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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