施用罗替戈汀的改良透皮递药系统技术方案

公开了施用罗替戈汀的改良透皮递药系统（ＴＤＳ），其包含对基质组分为惰性的背层、包含罗替戈汀的自粘性基质和在用前去除的保护箔片或薄片，其特征在于所述自粘性基质包含固体或半固体半透性聚合物（１）其中已掺入游离碱形式的罗替戈汀，（２）其用罗替戈汀饱和并以基质中大量微贮存池包含所述罗替戈汀，（３）其对于罗替戈汀的游离碱是高度可透过的，（４）其对于质子化形式的罗替戈汀是不可透过的，（５）其中微贮存池的最大直径小于基质的厚度。所述ＴＤＳ提供了增强的通过ＴＤＳ／皮肤界面的罗替戈汀通量。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及针对罗替戈汀(Rotigotine)的改良透皮递药系统。而且，本专利技术涉及 采用透皮递药系统的治疗方法。
技术介绍
迄今为止，已描述了多种用于施用罗替戈汀的透皮递药系统(TDS)。WO 94/07468 公开了在两相基质中包含盐酸罗替戈汀作为活性物质的TDS，所述基质主要由作为连续相 的疏水性聚合物材料和包含于其中的分散亲水相构成，其中分散相主要包含药物和二氧化 硅水合物。所述二氧化硅据称能提高TDS对亲水性盐的最大可能负载量。此外，W094/07468 的制剂通常含有附加的疏水性溶剂、渗透促进物质、分散剂和尤其用来乳化亲脂性聚合物 相中活性组分含水溶液的乳化剂。采用该系统制备的TDS已经在健康受试者和帕金森氏病 患者中进行了实验。然而，并未获得满意的血药水平。W099/49852中已经公开了更多种TDS。用于该专利申请中的TDS包括背层(对基 质成分为惰性)、包含有效量盐酸罗替戈汀或罗替戈汀的自粘性基质层(其包含相当多质 量的盐酸罗替戈汀(> 5% w/w))，和用前除去的保护膜。基质系统由非水性聚合物粘着系统(基于丙烯酸酯或硅酮)组成，其中罗替戈汀 的溶解度至少为5%w/w。所述基质基本上不含无机硅酸盐颗粒。然而，即使是W099/49852 中描述的TDS在药物通过人皮肤的可得到的通量率方面仍存在一些问题。在根据W094/07468和很多相关申请的TDS中，使用被动扩散膜。然而，由于皮肤被认为是对于大多数药物非常有力的屏障，所述类型的膜控系统 在实施透皮递送表现出非常高的皮肤通透性的活性物质时或多或少地会受到限制。此外， 与超过数日的接触递送相似，其要符合药物释放动力学上的特殊要求。
技术实现思路
本专利技术的目的是控制(即导向/操控)罗替戈汀从药物贮存池到达和通过皮肤的 输送，由此提高罗替戈汀通过TDS/皮肤界面的通量。本专利技术的进一步的目的和方面是提供TDS中聚合物基质的适宜组合物和制备方 法，所述TDS能通过下述方式增强罗替戈汀到达和通过皮肤的递送(i)防止在皮肤中根据其PKa值而被离子化的药物部分从皮肤组织至TDS的返扩 散，(ii)不仅经由通常更亲脂性的途径(例如细胞间的)还通过亲水性孔(例如外泌汗腺)而提供活性化合物通过角质层的连续递送。专利技术概述通过提供TDS来达到这些目的，所述TDS包括对基质组分为惰性的背层、包含罗替 戈汀的自粘性基质和使用前被去除的保护性的箔片或薄片，其特征在于所述自粘性基质包含固体或半固体半透性聚合物(1)其中已掺入游离碱形式的罗替戈汀，(2)其用罗替戈汀饱和并以基质中的大量微贮存池包含所述罗替戈汀，(3)其对于罗替戈汀的游离碱是高度可透过的，(4)其对于质子化形式的罗替戈汀是不可透过的，(5)其中微贮存池的最大直径小于基质的厚度。附图说明图1显示了半透性基质中罗替戈汀的质子化对药物吸收的影响。图2显示了半透性基质中微贮存池的尺寸分布对药物吸收的影响。图3显示了半透性基质中质子化形式的罗替戈汀的量的降低以及微贮存池尺寸 的降低对药物吸收的影响。图4显示了常规TDS的显微镜成像图。图5显示了根据本专利技术的TDS的显微镜成像图。图6显示了半透性基质中质子化形式的罗替戈汀量的降低以及微贮存池尺寸的 降低对药物体外皮肤透过的影响。图7显示了本专利技术的TDS和基于丙烯酸酯的TDS的罗替戈汀体外皮肤透过的比较。专利技术详述本专利技术提供了用于罗替戈汀的TDS，其能提供罗替戈汀通过TDS/皮肤界面的高度 稳定状态的通量率。令人惊奇地发现了具有包含罗替戈汀的硅酮类粘合剂基质的TDS的药物释放特 性可通过(1)最小化以质子化形式(盐形式)存在的罗替戈汀的量；(2)将罗替戈汀掺入包含固体或半固体半透性聚合物的自粘性基质内的大量微贮 存池中，而得以显著地增强。图1，2和3中显示了上述措施对体内罗替戈汀药物释放特性的影响。对于根据本 专利技术的样本，体内相对药物吸收最高；增加TDS中微贮存池的大小和/或药物盐残留的量导 致较慢的初始药物释放。基于上述发现，完成了本专利技术。当使用TDS(根据本专利技术)时，可以实现罗替戈汀从硅酮基质向最外皮肤层中的高 度转移。因此，可以提供足以合理地期望采用这些具有较小副作用的药物进行有效治疗的 罗替戈汀血浆值。包含于根据本专利技术的TDS中的药物是5，6，7，8_四氢_6_[丙基-[2_(2_噻吩基)4乙基]氨基]-1-萘酚(INN:罗替戈汀)。罗替戈汀是多巴胺D2受体拮抗剂，其可用于例如 治疗帕金森氏病。应当理解的是，本申请上下文中的术语“治疗”是指治疗或缓解疾病的症状。治疗 可以是治疗性的或预防性的。本领域技术人员应理解罗替戈汀以多种异构体形式存在。应当理解任何单一异构 体或不同异构体的混合物均可用于根据本专利技术的TDS中。因此，可以使用罗替戈汀的S-或 R-对映体或外消旋物或任何其它对映体的混合物。根据本专利技术的TDS的自粘性基质中分布的大量微贮存池中包含至少部分罗替戈 汀。这并非排除且正常情况下甚至意指罗替戈汀的特定部分以其饱和浓度分散于基质的 固体或半固体半透性聚合物中。本说明书中，“微贮存池”应被理解为粒状，空间上和功能上分离的隔室，其中包含 分散于自粘性(聚合物)基质中的纯药物或药物和结晶抑制剂的混合物。自粘性基质优选 包含IO3 IO9个微贮存池/cm2表面，特别优选的是IO6 IO9个微贮存池/cm2罗替戈汀以其游离碱形式掺入自粘性基质中。这并非完全排除在最终TDS中存在 某些残留盐形式的罗替戈汀。然而，包含于最终TDS的自粘性基质中的盐形式的罗替戈汀 的量应优选低于5%，更优选低于2%，尤其是低于(w/w)。如果罗替戈汀以其质子化(盐)形式存在于自粘性基质，则其不能被自粘性基 质释放。因此，盐形式的罗替戈汀的量可通过实施药物溶出试验进行确定，所述药物溶出 试验依据美国药典(United StatesPharmacopeia/New Formulary (USP25/NF20), Chapter 724〃 DrugRelease“ , United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD 20852，USA(2002))所描述Paddle over Disk方法，所述试验采用如下条件溶解基质 900ml磷酸盐缓冲液pH 4. 5 ；温度调整至32士0. 5°C;搅拌桨转速50rpm ；取样时间分别为 0. 5，1，2和3小时。洗脱的罗替戈汀浓度的增加可用于计算基质中未质子化罗替戈汀的量。可通过降低包含药物和有机溶剂的混合物的水含量而降低盐形式罗替戈汀的量。 在本专利技术特别优选的实施方案中，在制备期间优选将水含量降至低于质量的0. 4% (w/w)， 更优选低于0. 1%。在制备TDS之前，可实施分离固体形式的罗替戈汀的游离碱形式的更进一步的步 骤，可为了降低罗替戈汀的盐形式的量而实施。如果通过中和酸加成盐在制备TDS期间原 位制备罗替戈汀的游离碱，离子化药物形式的特定残余将残留在聚合物基质中(通常> 5% (w/w)，至多达到大约10%)。因此，所述原位制备游离碱形式一般不适于实施本专利技术。微贮存池的最大直径小于基质的厚度，优选达到基质厚度的70%，特别优选是基 质厚度的5 6本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种透皮递药系统（ＴＤＳ），其包含对基质组分为惰性的背层、包含罗替戈汀的自粘性基质和在用前去除的保护箔片或薄片，其特征在于所述自粘性基质包含固体或半固体半透性聚合物（１）其中已掺入游离碱形式的罗替戈汀，（２）其用罗替戈汀饱和并以基质中的大量微贮存池包含所述罗替戈汀，（３）其对于罗替戈汀的游离碱是高度可透过的，（４）其对于对于质子化形式的罗替戈汀是不可透过的，（５）其中微贮存池的最大直径小于基质的厚度。

【技术特征摘要】
EP 2002-7-30 02016860.5一种透皮递药系统(TDS)，其包含对基质组分为惰性的背层、包含罗替戈汀的自粘性基质和在用前去除的保护箔片或薄片，其特征在于所述自粘性基质包含固体或半固体半透性聚合物(1)其中已掺入游离碱形式的罗替戈汀，(2)其用罗替戈汀饱和并以基质中的大量微贮存池包含所述罗替戈汀，(3)其对于罗替戈汀的游离碱是高度可透过的，(4)其对于对于质子化形式的罗替戈汀是不可透过的，(5)其中微贮存池的最大直径小于基质的厚度。2.根据权利要求1的TDS，其特征在于微贮存池的平均直径为0.5 ...

【专利技术属性】
技术研发人员：M汉奈，DW沙赫特，HM沃尔夫，
申请(专利权)人：优时比制药有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]