【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药，具体涉及ask1/pdk1双靶向抑制剂、其药学上可接受的盐、其酯及他们的光学异构体。本专利技术所述化合物可作为靶向ask1和pdk1的抑制剂，用于治疗和/或预防ask1/pdk1双靶向介导的纤维化疾病的药物中的应用。
技术介绍
1、凋亡信号调节激酶(ask1)是一种广泛表达的丝氨酸/苏氨酸激酶，ask1的被敲除或抑制可以有效预防炎症和纤维化。在细胞应激的病理条件下,ask1可在活性氧(ros)、脂多糖(lps)、肿瘤坏死因子-a(tnf-а)和内质网(er)应激等因子的刺激下被激活进而使下游jnks和p38 mapks蛋白磷酸化，从而影响炎症、纤维化和凋亡等信号通路。
2、3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1(pdk1)是agc蛋白家族内的一个激酶，能高表达于内皮细胞和成纤维细胞等多种细胞，可磷酸化其下游因子akt，从而实现调节细胞增殖、细胞凋亡和细胞分化的作用。研究表明pdk1活性与纤维化密切相关，抑制pdk1可以抑制细胞信号调节通路进而促进成纤维细胞的凋亡。
3、ask1抑制剂gs-4997在糖尿病肾病、酒精性脂肪肝和肺动脉高压疾病上进行了临床研究，但与安慰剂相比，gs-4997单药治疗的临床试验没有显著效果。可能由于各信号通路之间存在复杂的相互作用，单独抑制其中一条通路会影响其他通路的作用效果。因此ask1抑制剂开发方向需要通过单分子多靶点来弥补单药应用的不足。ask1与pdk1在细胞内具有相似的调节作用，但有研究证实pdk1与ask1之间同时又具有负反馈作用。patel等报道将pdk1
4、
5、专利技术专利cn110294746、cn110698471和cn110407806等公开了新的ask1抑制剂。到目前为止，该类化合物仅对ask1具有抑制作用，而ask1/pdk1双靶向抑制剂尚未有相关研究成果,因此ask1/pdk1双靶向抑制剂是化合物研究的一个重要方向，具有潜在研究价值。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种具有ask1/pdk1双靶向抑制效果的化合物，为治疗和/或预防由ask1/pdk1双靶向介导的纤维化疾病的药物的制备提供了可能性。
2、具体技术方案如下：
3、本专利技术要求保护通式(ⅰ)所示化合物、其药学上可接受的盐、酯及溶剂化物：
4、
5、其中，r1为r12选自c3-c8环烷基、甲基、乙基、c3-c8直链或支链烷基；r13选自甲基、乙基或丙基；
6、r2为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
7、优选的，r12选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基。
8、本专利技术要求保护通式(ⅱ)所示化合物、其药学上可接受的盐、酯及溶剂化物：
9、
10、其中，r3为r14选自c3-c8环烷基、甲基、乙基、c3-c8直链或支链烷基；
11、r4为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
12、优选的，r14选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基。
13、本专利技术要求保护通式(ⅲ)所示化合物、其药学上可接受的盐、酯及溶剂化物：
14、
15、其中，x为c或n；
16、r5为氢、c1-c3烷基、卤代c1-c3烷基；r6为氢、c1-c3烷基、卤代c1-c3烷基、取代苯环；r7为氢、取代苯环；r8为c3-c8环烷基、c1-c6烷基、c1-c6羟基烷基。
17、优选的，r6为甲基、
18、优选的，r7为取代苯环时，取代基为甲基、乙基、丙基、卤素中的一种或几种。
19、优选的，r7为取代苯环时，取代基为甲基和卤素。
20、优选的，r7为取代苯环时，甲基和卤素在苯环上邻位取代。
21、优选的，r8为c3-c6环烷基、c1-c4烷基、c1-c4羟基烷基。
22、优选的，r8为异丙基、正丙基、c3羟基烷基。
23、优选的，r8为-ch(ch3)ch2oh。
24、本专利技术要求保护通式(ⅳ)所示化合物、其药学上可接受的盐、酯及溶剂化物：
25、
26、其中，y为c或n；
27、r9为五元杂环、取代五元杂环、六元杂环、取代六元杂环；所述取代五元杂环和取代六元杂环上的取代基选自c3-c8环烷基、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基；
28、r10为氢、取代苯环；
29、r11为c3-c8环烷基、c1-c6烷基、c1-c6羟基烷基。
30、优选的，r9为吡咯、取代吡咯、吡唑、取代吡唑、咪唑、取代咪唑、吡啶、取代吡啶、嘧啶、取代嘧啶；所述取代吡咯、取代吡唑、取代咪唑、取代吡啶和取代嘧啶上的取代基选自c3-c8环烷基、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基。
31、优选的，所述取代吡咯、取代吡唑、取代咪唑、取代吡啶和取代嘧啶上的取代基选自c3-c6环烷基、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基。
32、优选的，所述取代吡咯、取代吡唑、取代咪唑、取代吡啶和取代嘧啶上的取代基选自异丙基、正丙基、正丁基、异丁基。
33、优选的，r9为
34、优选的，r10为取代苯环时，取代基为甲基、乙基、丙基、卤素中的一种或几种。
35、优选的，r10为取代苯环时，取代基为甲基和卤素。
36、优选的，r10为取代苯环时，甲基和卤素在苯环上邻位取代。
37、优选的，r11为c3-c6环烷基、c1-c4烷基、c1-c4羟基烷基。
38、优选的，r11为异丙基、正丙基、c3羟基烷基。
39、优选的，r11为-ch(ch3)ch2oh。
40、优选的，本专利技术要求保护以下化合物，其光学异构体、药学上可接受的盐和溶剂化物，但这些化合物并不意味着对本专利技术的任何限制：
41、n-(6-(4-环丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-3-(三氟甲基)-6,7-二氢-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酰胺(化合物01)
42、n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-3-(三氟甲基)-6,7-二氢-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酰胺(化合物02)
43、n-(3-(4-环丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-甲基-6-氧代-3-(三氟甲基)-6,7-二氢-1h-吡唑[3,4-b]吡啶-5-甲酰胺(化合物03)
44、n-(6-(4-环丁基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-3-(三氟甲基)-6,7-二氢-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酰胺(化合物04)
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1.如通式Ⅰ所示的化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物，
2.根据权利要求1所述的化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物，其中，R12选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基。
3.如通式(Ⅱ)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯及溶剂化物：
4.根据权利要求2所述的化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物，其中，R14选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基。
5.如通式(Ⅲ)所示化合物、其药学上可接受的盐、酯及溶剂化物：
6.根据权利要求5所述的化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物，其中，R6为甲基、
7.根据权利要求5所述的化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物，其中，R7为取代苯环时，取代基为甲基、乙基、丙基、卤素中的一种或几种；优选的，R7为取代苯环时，取代基为甲基和卤素。
8.根据权利要求5所述的化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物，其中，R8为C3-C6环烷基、C1-C
9.如通式(Ⅳ)所示化合物、其药学上可接受的盐、酯及溶剂化物：
10.根据权利要求9所述的化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物，其中，R9为吡咯、取代吡咯、吡唑、取代吡唑、咪唑、取代咪唑、吡啶、取代吡啶、嘧啶、取代嘧啶；所述取代吡咯、取代吡唑、取代咪唑、取代吡啶和取代嘧啶上的取代基选自C3-C8环烷基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基。
11.根据权利要求10所述的化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物，其中，所述取代吡咯、取代吡唑、取代咪唑、取代吡啶和取代嘧啶上的取代基选自C3-C6环烷基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基；优选的，所述取代吡咯、取代吡唑、取代咪唑、取代吡啶和取代嘧啶上的取代基选自异丙基、正丙基、正丁基、异丁基。
12.根据权利要求9-11任一项所述的化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物，其中，R9为
13.根据权利要求9所述的化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物，其中，R10为取代苯环时，取代基为甲基、乙基、丙基、卤素中的一种或几种；R10为取代苯环时，取代基为甲基和卤素。
14.根据权利要求9所述的化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物，其中，R11为C3-C6环烷基、C1-C4烷基、C1-C4羟基烷基；优选的，R11为异丙基、正丙基、C3羟基烷基。
15.如权利要求1-14所述的化合物，其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物，所述化合物选自：
16.根据权利要求1或2所述的化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
17.根据权利要求1-15任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体在制备治疗和/或预防ASK1/PDK1双靶标相关的疾病的药物中的应用。
18.如权利要求17所述的应用，其特征在于，所述ASK1/PDK1双靶标疾病为纤维化。
...【技术特征摘要】
1.如通式ⅰ所示的化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物，
2.根据权利要求1所述的化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物，其中，r12选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基。
3.如通式(ⅱ)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯及溶剂化物：
4.根据权利要求2所述的化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物，其中，r14选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基。
5.如通式(ⅲ)所示化合物、其药学上可接受的盐、酯及溶剂化物：
6.根据权利要求5所述的化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物，其中，r6为甲基、
7.根据权利要求5所述的化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物，其中，r7为取代苯环时，取代基为甲基、乙基、丙基、卤素中的一种或几种；优选的，r7为取代苯环时，取代基为甲基和卤素。
8.根据权利要求5所述的化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物，其中，r8为c3-c6环烷基、c1-c4烷基、c1-c4羟基烷基；优选的，r8为异丙基、正丙基、c3羟基烷基。
9.如通式(ⅳ)所示化合物、其药学上可接受的盐、酯及溶剂化物：
10.根据权利要求9所述的化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物，其中，r9为吡咯、取代吡咯、吡唑、取代吡唑、咪唑、取代咪唑、吡啶、取代吡啶、嘧啶、取代嘧啶；所述取代吡咯、取代吡唑、取代咪唑、取代吡啶和取代嘧啶...
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