【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
专利
本专利技术涉及内皮病的治疗。特别而言，本专利技术涉及用于治疗内皮病的中分子量肝素。
技术介绍
0、专利技术背景
1、脊椎动物的血管系统由动脉、静脉和毛细血管组成。通过血管系统的血流是动态的，其允许通过将氧气和白细胞等必需元素输送到最需要的组织来维持体内稳态。通过血管的扩张和收缩来控制血流。排列在血管系统管腔内部的内皮细胞作为单层用于形成内皮；内皮位于一层平滑肌细胞上。这些平滑肌细胞收缩或松弛，其分别导致血管收缩(血管收缩)或血管扩张(血管舒张)。在出血的情况下，可以通过血栓形成来控制血流。为了到达炎症部位，白细胞必须从血液通过内皮细胞到达发炎组织。因此，血管收缩、血管舒张、血管通透性和血栓形成的调节对于体内稳态的调节至关重要。
2、内衬在血管内的内皮细胞不仅仅是血管壁的简单组成部分。内皮细胞产生并释放放松和收缩血管的血管活性物质。例如，内皮细胞响应剪切应力或刺激(例如乙酰胆碱、组胺和凝血酶)而产生一氧化氮(no)。然后no扩散到内皮周围的平滑肌细胞以启动血管舒张。响应炎性刺激而释放的活性氧类可以增加内皮细胞的通透性，并通过黏附分子的表达促进白细胞与内皮细胞的黏附。这有助于驱动白细胞流入炎症部位。此外，内皮提供了血栓形成的表面。因此，在体内稳态的调节中发挥至关重要的作用是内皮细胞。
3、因此，内皮功能障碍或内皮病可能会产生可怕的后果，因为血流、氧气输送、免疫反应以及因此稳态都会受到损害。内皮病的特征是no生物利用度降低。这可能导致内皮表面上黏附分子的表达增加，从而启动白细胞募集到血管
4、内皮病可能由多种疾病引起，并且通常被视为一种症状而不是疾病的原因。因此，治疗的焦点是针对致病性疾病，而不是内皮病本身。因此，缺乏内皮病的治疗方法。然而，现在建议潜在的内皮病实际上可能会推动疾病的严重程度和发病率，并且内皮病所起的作用比以前认为的要大得多。因此，治疗内皮病而不仅仅治疗致病性疾病可能会增加患者的存活。
5、本申请中，内皮病和内皮炎可互换使用。虽然内皮病可能由本申请中所述的多种疾病和/或病症引起，但本申请中将主要讨论关于co vid-19或sars-cov-2的内皮病。技术人员将理解，该讨论只是提供示例并且不应被认为是对本专利技术的限制。
6、covid-19在地理上迅速进展，最终导致世界卫生组织于2020年3月宣布大流行(1)。感染了sars-cov-2患者的临床表现从无症状患者到更严重的肺炎，其可导致急性呼吸窘迫综合征(ards)和多器官衰竭。大多数有症状的患者会经历轻度至中度形式的疾病，其通常不需要住院治疗(2-4)。然而，有一队列患者，其可能会进展为更严重形式的疾病，其中从最初的前驱阶段到ards，症状/临床表现的演变可能需要长达2周(3)。现在已知，变得危重并需要通气或体外膜氧合(ecm o)的亚组患者具有非常差的结局，死亡率接近90％(5)。
7、自该疾病首次被描述以来，全球已有超过9000万个体受到影响。病理生理学途径仍不清楚；因此，管理是支持性的。目前尚缺乏在等待特定抗病毒药物或疫苗接种期间可以启动的疾病改进性疗法。几个个证据线指向内皮功能障碍是covid-19的关键病理生理机制。在当前的大流行之前，内皮功能障碍的标志物已被证明与脓毒病患者的疾病严重程度和死亡率相关(6-9)。最近varga等人(10)对三名covid-19患者进行尸检，证实存在广泛的内皮炎，其影响肺、肾、胃肠道和肝血管。在其中一个病例中，作者报告“大多数小血管出现充血”，在另一个病例中，患者死于肠缺血，并有潜在内皮炎的证据。
8、最近，基于与内皮病相关的分子发病机制，提出的两种止血机制为加深对ards的理解提供了见解，内皮病促进脓毒病和其他危重疾病中的炎症和凝血障碍(11-14)：一种是“内皮的双激活理论”，其中内皮发病机制激活炎症通路和微血栓通路，而另一种是新颖的止血“双路径统一说”，其中止血启动血栓形成并促进微血栓形成，导致血管性微血栓性疾病(vmtd)(11,13,15)。这两种理论彼此一致，因为内皮有助于初始止血并触发血栓形成的分子机制。ards通常与多种不同原因引起的脓毒病相关，并且已在sars-cov引起的严重急性呼吸综合征(sars)(16)、由mers-cov引起的中东呼吸综合征(mers)(17)和现在的covid-19中发现。脓毒病相关的ards通常与其他器官功能障碍，例如脑病(18)、肝衰竭(19)(20)、急性肾衰竭和急性坏死性胰腺炎(21)一起发生。这种多器官受累表明ards可能不是原发性疾病，而是由感染或另一种危重疾病引发的持续系统性致病机制的一部分。
9、在此基础上，脓毒病和其他危重疾病中多器官衰竭的潜在生理改变被鉴定为由于内皮病相关vmtd(ea-vmtd)而发生的循环功能障碍(14,15)。因此，感染引发内皮损伤，导致内皮病。然后这导致弥散性微血栓(dimt)，其可能引发例如局部低氧血症、系统缺氧和/或缺血，并且如前所述，现在已知covid-19与内皮炎有关(10)。
10、一系列covid-19肺部尸检病例显示，除了弥漫性肺泡损伤外，肺部还存在许多局部富含血小板的微血栓和出血灶(22)。作者认为肺部局限性血栓性微血管病是covid-19发病机制的关键，其他人也建议微血栓形成是疾病过程的关键驱动因素(23)。使用对比增强超声在肺、肾和肝脏中清楚地证明了这些微循环变化(24,25)。在脑中也看到了类似的发现(26)。因此，越来越多的证据表明，covid-19似乎会引起内皮炎和弥漫性广泛微血栓形成。
11、高凝状态和covid-19现已被广泛接受，研究表明d-二聚体水平异常，较高水平与更严重的疾病和院内死亡率优势比增加相关(27-30)。一些病例报告指出，在不存在静脉血栓栓塞形成的主要诱发因素的情况下，covid-19肺炎患者出现急性肺栓塞(27,31,32)。最近，paniga da等人研究表明，除了d-二聚体水平升高外，因子viii和血管性血友病因子(vwf)的水平也显著升高(33)。escher等人(34)报告了与covid-19相关的vwf增加了500％以上，因子viii水平增加了＞350％。此外，已经证明，血小板减少症患者患严重疾病的风险增加5倍以上，而血小板计数最低的患者死亡率最高(33,35,36)。因此，高凝状态和血小板减少症似乎都与是严重疾病和死亡的先兆。
12、血管性血友病因子(vwf)是一种多聚体血浆糖蛋白，在介导血小板黏附至受损和活化血管的止血和血栓形成中发挥关键作用。它仅在巨核细胞和内皮细胞(ec)中合成，有趣的是注意到sars-cov可以直接感染这两种细胞类型(22,36)。
13、血浆中发现的绝大多数vwf来自ec内合成的vwf，其中它储存在weibel palade体(wpb)内。尽管限制于ec，但身体不同血管本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.用于治疗血浆血管性血友病因子抗原与ADAMTS13比率为至少约2的患者中的内皮病的中分子量肝素。
2.根据权利要求1所述应用的中分子量肝素，其中所述中分子量肝素抑制血管性血友病因子，任选地其中当通过利托菌素诱导的血小板聚集测定法测量时，所述中分子量肝素在15μM的浓度完全抑制血管性血友病因子诱导的血小板聚集。
3.根据权利要求2所述应用的中分子量肝素，其中所述中分子量肝素抑制血管性血友病因子的多聚体，任选地其中所述血管性血友病因子是超大血管性血友病因子。
4.根据前述权利要求中任一项所述应用的中分子量肝素，其中所述中分子量肝素抑制血小板与血管性血友病因子的结合。
5.根据前述权利要求中任一项所述应用的中分子量肝素，其中所述中分子量肝素的质量在大于约8000Da(g/mol)至约13000Da(g/mo l)的范围内，任选地其中该中分子量肝素的质量为约11000Da(g/mol)。
6.根据前述权利要求中任一项所述应用的中分子量肝素，其中所述中分子量肝素包含至少三个IdoA2S-GlcNS6S二糖的单元。
8.用于治疗患者的疾病或病症的中分子量肝素，其中所述患者患有内皮病，其特征在于血浆血管性血友病因子抗原与ADAMTS13的比率为至少约2。
9.根据权利要求8所述应用的中分子量肝素，其中所述疾病或病症是COVID-19、病毒感染、急性呼吸窘迫综合征、癌症、细菌感染、败血病、心血管疾病、糖尿病、外伤、烧伤、吸入性损伤、药物反应、血液学状况、蛛网膜下腔出血或动脉瘤疾病。
10.根据权利要求9所述应用的中分子量肝素，其中所述内皮病是由病毒感染引起的，任选地其中所述病毒感染是SARS-CoV-2。
11.根据权利要求9所述应用的中分子量肝素，其中所述内皮病是由癌症引起的，任选地其中所述癌症是白血病、淋巴瘤、骨髓瘤或实体器官癌。
12.根据前述权利要求中任一项所述应用的中分子量肝素，其中所述中分子量肝素通过选自由以下各项组成的组的施用方法施用：肠胃外、皮下、皮下、储库形式，例如储库注射、静脉内、肌内、鞘内、皮内、动脉内、关节内、皮肤、经皮、骨内或吸入。
13.根据权利要求12所述应用的中分子量肝素，其中所述施用方法是皮下施用。
14.根据权利要求12所述应用的中分子量肝素，其中所述施用方法是静脉内施用。
15.根据权利要求12所述应用的中分子量肝素，其中所述施用方法是肌内施用。
16.根据权利要求12所述应用的中分子量肝素，其中所述施用方法是吸入，任选地经由喷雾器。
17.根据前述权利要求中任一项所述应用的中分子量肝素，其中所述中分子肝素以约0.01mg/kg至约100mg/kg、优选约0.01mg/kg至约10mg/kg的剂量施用。
18.根据权利要求12至17中任一项所述应用的中分子量肝素，其中所述中分子量肝素作为单剂量或连续剂量施用。
19.根据前述权利要求中任一项所述应用的中分子量肝素，其中所述中分子量肝素被包含在药物制剂中。
20.根据权利要求19所述应用的中分子量，其中所述药物制剂包含赋形剂。
21.根据权利要求20所述应用的中分子量，其中所述赋形剂选自由以下各项组成的组：溶剂、助溶剂、缓冲剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、螯合剂、乳化剂、调味剂、润滑剂、悬浮剂、张力调节剂、表面活性剂、增溶剂、悬浮助剂、分散剂、保湿剂、增稠剂、着色剂、润湿剂、消泡剂、粘度调节剂、甜味剂及其组合。
22.根据权利要求19至21中任一项所述应用的中分子量肝素，其中所述药物制剂包含另外的活性剂，任选地其中所述另外的活性剂包含低分子量肝素。
23.根据前述权利要求中任一项所述应用的中分子量肝素，其中所述中分子量肝素包含化学修饰。
24.根据权利要求23所述应用的中分子量肝素，其中所述化学修饰包括N-乙酰化、N-脱乙酰化、N-硫酸化、O-硫酸化、2-O脱硫酸化、完全脱硫酸化或其组合。
25.试剂盒，其包含根据权利要求1-24所述应用的中分子量肝素。
26.一种治疗内皮病的方法，该方法包括向需要治疗的患者施用治疗有效量的中分子量肝素，其中该患者的血浆血管性血友病因子抗原与ADAMTS13的比率为至少约2。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.用于治疗血浆血管性血友病因子抗原与adamts13比率为至少约2的患者中的内皮病的中分子量肝素。
2.根据权利要求1所述应用的中分子量肝素，其中所述中分子量肝素抑制血管性血友病因子，任选地其中当通过利托菌素诱导的血小板聚集测定法测量时，所述中分子量肝素在15μm的浓度完全抑制血管性血友病因子诱导的血小板聚集。
3.根据权利要求2所述应用的中分子量肝素，其中所述中分子量肝素抑制血管性血友病因子的多聚体，任选地其中所述血管性血友病因子是超大血管性血友病因子。
4.根据前述权利要求中任一项所述应用的中分子量肝素，其中所述中分子量肝素抑制血小板与血管性血友病因子的结合。
5.根据前述权利要求中任一项所述应用的中分子量肝素，其中所述中分子量肝素的质量在大于约8000da(g/mol)至约13000da(g/mo l)的范围内，任选地其中该中分子量肝素的质量为约11000da(g/mol)。
6.根据前述权利要求中任一项所述应用的中分子量肝素，其中所述中分子量肝素包含至少三个idoa2s-glcns6s二糖的单元。
7.根据前述权利要求中任一项所述应用的中分子量肝素，其中内皮病的治疗抑制癌症的血源性扩散。
8.用于治疗患者的疾病或病症的中分子量肝素，其中所述患者患有内皮病，其特征在于血浆血管性血友病因子抗原与adamts13的比率为至少约2。
9.根据权利要求8所述应用的中分子量肝素，其中所述疾病或病症是covid-19、病毒感染、急性呼吸窘迫综合征、癌症、细菌感染、败血病、心血管疾病、糖尿病、外伤、烧伤、吸入性损伤、药物反应、血液学状况、蛛网膜下腔出血或动脉瘤疾病。
10.根据权利要求9所述应用的中分子量肝素，其中所述内皮病是由病毒感染引起的，任选地其中所述病毒感染是sars-cov-2。
11.根据权利要求9所述应用的中分子量肝素，其中所述内皮病是由癌症引起的，任选地其中所述癌症是白血病、淋巴瘤、骨髓瘤或实体器官癌。
12.根据前述权利要求中任一项所述应用的中分子量肝素，其中所述中分子量肝素通过选自由以下各项组成的组的施用方法施用：肠胃外、皮下、皮下、储库形式...
【专利技术属性】
技术研发人员：P·S·博加尔，
申请(专利权)人：格利科斯生物医学有限公司，
类型：发明
国别省市：
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