【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本文提供了用于调节mrna剪接的组合物和方法。具体地，提供了用于通过诱导外显子跳跃来调节感兴趣的蛋白质的表达或活性的组合物和方法，例如以在rna转录物中引入移码，其可导致rna转录物的无义介导的衰变。
技术介绍
1、基因是编码功能性基因产物诸如蛋白质的脱氧核糖核酸(dna)序列。将基因编码转化成功能性基因产物的过程包括从遗传dna转录rna(转录物)和将rna翻译成蛋白质的步骤。rna首先从dna转录为未成熟的“前mrna”，其经历加工而变成成熟的信使rna(mrna)，该mrna可被翻译成蛋白质。在真核生物中，加工步骤包括将经单核苷酸修饰的鸟嘌呤(g)核苷酸帽添加到rna的5'端；将聚腺苷序列添加到rna的3'端(聚a尾)；以及rna剪接。
2、剪接是指从前mrna去除内含子(间插序列)并将外显子(编码序列)连接在一起形成成熟mrna的过程。
3、许多哺乳动物基因被选择性剪接，其中前mrna序列中的不同外显子被包含或排除在成熟mrna转录物中，使得一种基因可以生成不同的mrna信息，其被翻译成具有不同大小和/或...
【技术保护点】
1.一种化合物，所述化合物包含：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述AC包含外显子跳跃。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中所述外显子跳跃引入移码。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述AC包含与剪接元件的至少一部分互补或与所述剪接元件足够接近以调节所述靶转录物的剪接的核苷酸序列。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中所述剪接元件是末端茎环序列、分支点序列、聚嘧啶序列、5'剪接位点、3'剪接位点和内含子剪接沉默子序列、内含子剪接增强子序列、外显子剪接增强子序列、外显子剪接沉默子序列和包含外显子/内含子连接...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种化合物，所述化合物包含：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述ac包含外显子跳跃。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中所述外显子跳跃引入移码。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述ac包含与剪接元件的至少一部分互补或与所述剪接元件足够接近以调节所述靶转录物的剪接的核苷酸序列。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中所述剪接元件是末端茎环序列、分支点序列、聚嘧啶序列、5'剪接位点、3'剪接位点和内含子剪接沉默子序列、内含子剪接增强子序列、外显子剪接增强子序列、外显子剪接沉默子序列和包含外显子/内含子连接的序列中的一者或多者。
6.根据权利要求4所述的化合物，其中所述剪接元件是5'剪接位点或3'剪接位点。
7.根据权利要求2至6中任一项所述的化合物，其中所述ac包含与所述剪接元件的至少一部分互补的核苷酸序列。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中所述靶基因参与疾病的发病机制。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中所述ac具有约5至约1000、约5至约500、约5至约100、约5至约50、或约5至约25个核苷酸的长度。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中所述ac包含至少一种经修饰的核苷酸或核酸，所述经修饰的核苷酸或核酸包括硫代磷酸酯(ps)核苷酸、二氨基磷酸酯吗啉代核苷酸、锁核酸(lna)、肽核酸(pna)、包含经2'-o-甲基(2'-ome)修饰的主链的核苷酸、2'-o-甲氧基-乙基(2'-moe)核苷酸、2',4'-约束乙基(cet)核苷酸、2'-脱氧-2'-氟-β-d-阿拉伯糖核酸(2'f-ana)或它们的组合。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中所述ac包含一种或多种二氨基磷酸酯吗啉代核苷、2'-o-甲基化核苷、锁核酸(lna)或它们的组合。
12.根据权利要求1至11所述的化合物，所述化合物还包含将所述ccpp与所述ac缀合的接头。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中所述接头与所述ccpp的氨基酸的化学反应性侧链缀合。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中所述ccpp的所述化学反应性侧链包括胺基团、羧酸、酰胺、羟基基团、巯基基团、胍基、酚基团、硫醚基团、咪唑基团或吲哚基团。
15.根据权利要求13或14所述的化合物，其中与所述ac缀合的所述ccpp的所述氨基酸包括赖氨酸、精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、高谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、精氨酸、酪氨酸、甲硫氨酸、组氨酸或色氨酸。
16.根据权利要求12至15中任一项所述的化合物，其中所述接头与所述ac的5'端、3'端缀合。
17.根据权利要求12至16中任一项所述的化合物，其中所述接头包含一个或多个d或l氨基酸，所述d或l氨基酸各自任选地被取代；亚烷基、亚烯基、亚炔基、碳环基或杂环基，它们各自任选地被取代；或-(r1-j-r2)z"-，其中r1和r2在每种情况下各自独立地选自亚烷基、亚烯基、亚炔基、碳环基和杂环基，每个j独立地是nr3、-nr3c(o)-、s和o，其中r3独立地选自h、烷基、烯基、炔基、碳环基和杂环基，它们各自任选地被取代，并且z"是1至50的整数；或它们的组合。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中所述ccpp包含4-12个氨基酸，其中
19.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中所述ccpp具有下式(a)：
20.根据权利要求19所述的化合物，其中所述ccpp具有下式(i)：
21.根据权利要求19至20中任一项所述的化合物，其中r1、r2和r3独立地是h或包含芳基基团的侧链。
22.根据权利要求19至21中任一项所述的化合物，其中所述包含芳基基团的侧链是酪氨酸、苯丙氨酸、1-萘基丙氨酸、2-萘基丙氨酸、色氨酸、3-苯并噻吩基丙氨酸、4-苯基苯丙氨酸、3,4-二氟苯丙氨酸、4-三氟甲基苯丙氨酸、2,3,4,5,6-五氟苯丙氨酸、高苯丙氨酸、β-高苯丙氨酸、4-叔丁基-苯丙氨酸、4-吡啶基丙氨酸、3-吡啶基丙氨酸、4-甲基苯丙氨酸、4-氟苯丙氨酸、4-氯苯丙氨酸或3-(9-蒽基)-丙氨酸的侧链。
23.根据权利要求19至22中任一项所述的化合物，其中所述包含芳基基团的侧链是苯丙氨酸的侧链。
24.根据权利要求19至23中任一项所述的化合物，其中r1、r2和r3中的两者是苯丙氨酸的侧链。
25.根据权利要求19至25中任一项所述的化合物，其中r1、r2、r3和r4中的两者是h。
26.根据权利要求19所述的化合物，其中所述ccpp具有下式(i-1)，
27.根据权利要求19所述的化合物，其中所述ccpp具有下式(i-2)：
28.根据权利要求19所述的化合物，其中所述ccpp具有下式(i-3)：
29.根据权利要求19所述的化合物，其中所述ccpp具有下式(i-4)：
30.根据权利要求19所述的化合物，其中所述ccpp具有下式(i-5)：
31.根据权利要求19所述的化合物，其中所述ccpp具有下式(i-6)：
32.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中所述ccpp具有下式(ii)：
33.根据权利要求32所述的化合物，其中所述ccpp具有下式(ii-1)：
34.根据权利要求32或33所述的化合物，其中r1a、r1b和r1c各自独立地选自由苯基、萘基和蒽基组成的组。
35.根据权利要求32所述的化合物，其中所述ccpp具有下式(iia)：
36.根据权利要求32至35中任一项所述的化合物，其中r2a、r2b、r2c
37.根据权利要求32至36中任一项所述的化合物，其中r2a、r2b、r2c
38.根据权利要求32所述的化合物，其中所述环肽具有下式(iib)：
39.根据权利要求32至38中任一项所述的环肽，其中r2a和r2c各自是
40.根据权利要求32所述的化合物，其中所述ccpp具有下式(iic)：
41.根据权利要求19至40中任一项所述的化合物，其中aasc是天冬酰胺残基、天冬氨酸残基、谷氨酸残基、高谷氨酸残基或高谷氨酸盐残基的侧链。
42.根据权利要求19至40中任一项所述的化合物，其中aasc是谷氨酸残基的侧链。
43.根据权利要求19至40中任一项所述的化合物，其中aasc是：其中t是0至5的整数。
44.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中所述ccpp具有以下结构：
45.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中所述ccpp具有以下结构：
46.根据权利要求19至45中任一项所述的化合物，其中所述aasc上的至少一个原子被所述治疗性部分或接头替换或者至少一个孤对形成与所述治疗性部分或所述接头的键。
47.根据权利要求44至46中任一项所述的化合物，其中所述接头包含-(och2ch2)z'-亚基，其中z'是1至23的整数。
48.根据权利要求44至46中任一项所述的化合物，其中所述接头包含：
49.根据权利要求44至46中任一项所述的化合物，其中所述接头包含：
50.根据权利要求44至46中任一项所述的化合物，其中所述接头包含二价或三价c1-c50亚烷基，其中1-25个亚甲基基团任选地且独立地被-n(h)-、-n(c1-c4烷基)-、-n(环烷基)-、-o-、-c(o)-、-c(o)o-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(c1-c4烷基)-、-s(o)2n(环烷基)-、-n(h)c(o)-、-n(c1-c4烷基)c(o)-、-n(环烷基)c(o)-、-c(o)n(h)-、-c(o)n(c1-c4烷基)、-c(o)n(环烷基)、芳基、杂芳基、环烷基或环烯基替换。
51.根据权利要求44至46中任一项所述的化合物，其中所述接头具有以下结构：
52.根据权利要求51所述的化合物，其中z'是11。
53.根据权利要求51或52所述的化合物，其中x'是1。
54.根据权利要求1至53中任一项所述的化合物，所述化合物还包含与所述ccpp缀合的环外肽。
55.根据从属于权利要求51的权利要求54所述的化合物，其中所述环外肽在所述接头的氨基端与所述接头缀合。
56.根据权利要求54或55所述的化合物，其中所述环外肽包含2至10个氨基酸残基。
57.根据权利要求54或55所述的化合物，其中所述环外肽包含4至8个氨基酸残基。
58.根据权利要求54至57中任一项所述的化合物，其中所述环外肽包含1或2个氨基酸残基，所述氨基酸残基包含含有胍基或其质子化形式或盐的侧链。
59.根据权利要求54至58中任一项所述的化合物，其中所述环外肽包含2、3或4个赖氨酸残基。
60.根据权利要求59所述的化合物，其中每个赖氨酸残基的侧链上的氨基基团被三氟乙酰基(-cocf3)、烯丙氧基羰基(alloc)、1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代亚环己基)乙基(dde)或(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己-1-亚基-3)-甲基丁基(ivdde)基团取代。
61.根据权利要求54至60中任一项所述的化合物，其中所述环外肽包含至少2个具有疏水侧链的氨基酸残基。
62.根据权利要求61所述的化合物，其中所述具有疏水侧链的氨基酸残基选自缬氨酸、脯氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和甲硫氨酸。
63.根据权利要求54或55所述的化合物，其中所述环外肽包含以下序列之一：kk、kr、rr、hh、hk、hr、rh、kkk、kgk、kbk、kbr、krk、krr、rkk、rrr、kkh、khk、hkk、hrr、hrh、hhr、hbh、hhh、hhhh、khkk、kkhk、kkkh、khkh、hkhk、kkkk、kkrk、krkk、krrk、rkkr、rrrr、kgkk、kkgk、hbhbh、hbkbh、rrrrr、kkkkk、kkkrk、rkkkk、krkkk、kkrkk、kkkkr、kbkbk、rkkkkg、krkkkg、kkrkkg、kkkkrg、rkkkkb、krkkkb、kkrkkb、kkkkrb、kkkrkv、rrrrrr、hhhhhh、rhrhrh、hrhrhr、krkrkr、rkrkrk、rbrbrb、kbkbkb、pkkkrkv、pgkkrkv、pkgkrkv、pkkgrkv、pkkkgkv、pkkkrgv或pkkkrkg，其中b是β-丙氨酸。
64.根据权利要求54或55所述的化合物，其中所述环外肽包含以下序列之一：pkkkrkv、rr、rrr、rhr、rbr、rbrbr、rbhbr或hbrbh，其中b是β-丙氨酸...
【专利技术属性】
技术研发人员：钱自清，纳塔拉詹·塞瑟拉曼，沈秀龙，刘皓明，李翔，
申请(专利权)人：恩特拉达治疗学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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