【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开的特征在于用于皮下注射以治疗口服利尿剂难治性水肿的方法和组合物。
技术介绍
1、充血性心力衰竭(chf)是一种常见的心脏病。近来，充血性心力衰竭事件的发生率有所提高，并且相当多的发病和死亡与其诊断相关。事实上，充血性心力衰竭是一种极其致命的疾病，对于绝大多数患有该疾病的男性和女性来说预计在五年内死亡。充血性心力衰竭由正常心脏功能的丧失或损伤引起。这种丧失或损伤降低心输出量。反过来，这会导致肾脏的血流量和血压降低。这种流量和压力的降低会导致肾素-血管紧张素反应，从而加剧充血性心力衰竭。血容量增加是因为血管紧张素ii刺激肾上腺皮质分泌醛固酮，这反过来导致盐和水在肾脏中的滞留增加。血容量的增加和相应的血管收缩导致血压升高，从而使心脏中的液体超负荷，导致心脏状况进一步恶化。
2、为了治疗chf，医生让患者严格进行低钠饮食，并监测他们的液体摄入量。一些患者被限制每天只能喝一升液体。在医生的装备库中，对抗液体超负荷的最重要药物是被称为利尿剂的一类药物。利尿剂影响肾脏功能的方式是抑制液体的重吸收。因此，与肾脏接受的神经激素命令相反，有更多的尿液排出。医生可以使用改善心脏泵血能力、提高血压的剂来治疗患者，并尝试重新激活身体控制系统的更正常行为。通常，这可以有效维持许多心力衰竭患者的生命。然而，在成千上万的患者中，单靠药物和饮食的治疗无效。当患者处于水肿状态并经历液体超负荷时，胃肠道吸收可能会受到影响，从而限制了口服利尿剂的有效性。结果，患者经常被指示增加口服利尿剂的剂量，从而对患者的肾脏造成进一步的压力。最终，口服利尿剂变得不
3、因此，对于因体液超负荷而处于急性窘迫的心力衰竭患者，仍然需要治疗选择，以便降低住院和肾衰竭的风险。
技术实现思路
1、本专利技术的特征在于用于治疗口服利尿剂难治性水肿的皮下组合物和方法。
2、在第一方面，本专利技术的特征在于一种治疗受试者的水肿的方法，所述方法包括皮下施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包括(i)ph为约5至约9(例如ph为5±1、6±1、7±1、8±1、或9±1)的水溶液，(ii)约4mg/ml至约20mg/ml(例如4±1、5±1、6±1、7±1、8±1、9±1、10±1、11±1、12±1、13±1、14±1、15±1、16±1、17±1、18±1、19±1、或20±1mg/ml)的布美他尼精氨酸盐，和(iii)一种或多种药学上可接受的赋形剂。在特定实施方案中，所述药物组合物包括(i)具有约5mg/ml至约12mg/ml的布美他尼精氨酸盐的水溶液，(ii)一种或多种药学上可接受的赋形剂，和(iii)其中所述水溶液具有约6至约8的ph。
3、在一些实施方案中，所述药学上可接受的赋形剂包括张度剂(例如本文中描述的任何张度剂)或缓冲剂(例如柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液或本文中描述的任何其它缓冲剂)。在特定实施方案中，所述水溶液不含除由布美他尼游离酸与精氨酸组合形成的缓冲剂之外的缓冲剂。
4、在第一方面，本专利技术的特征在于治疗受试者的水肿的方法，该方法包括皮下施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包括(i)ph为约5至约9的水溶液(例如ph为5±1、6±1、7±1、8±1、或9±1)，(ii)约4mg/ml至约20mg/ml(例如4±1、5±1、6±1、7±1、8±1、9±1、10±1、11±1、12±1、13±1、14±1、15±1、16±1、17±1、18±1、19±1、或20±1mg/ml)的布美他尼钾盐，和(iii)一种或多种药学上可接受的赋形剂。在特定实施方案中，该药物组合物包括(i)具有约5mg/ml至约12mg/ml的布美他尼钾盐的水溶液，(ii)一种或多种药学上可接受的赋形剂，和(iii)其中该水溶液具有约6至约8的ph。
5、在一些实施方案中，所述药学上可接受的赋形剂包括张度剂(例如本文中描述的任何张度剂)或缓冲剂(例如柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液或本文中描述的任何其它缓冲剂)。在特定实施方案中，该水溶液不含除由布美他尼游离酸与氢氧化钾组合形成的缓冲剂之外的缓冲剂。
6、在一些实施方案中，所述水溶液具有约6至约8的ph。在一些实施方案中，所述一种或多种药学上可接受的赋形剂包括糖或糖醇(例如蔗糖和/或甘露醇)。在一些实施方案中，所述药学上可接受的赋形剂包括防腐剂(例如苯甲醇)。
7、本专利技术的特征进一步在于治疗需要其的受试者的水肿的方法，所述方法包括向该受试者施用有效量的本专利技术的药物组合物。在一些实施方案中，所述药物组合物以不超过0.5ml的剂量体积施用。所述施用可包括向受试者皮下递送25μl至500μl(例如35±10、50±10、75±25、125±25、150±25、200±50μl、300±100μl、或400±100μl)的剂量体积的所述药物组合物。在特定实施方案中，所述剂量在六小时的时间段内递送不超过1至4次。在某些实施方案中，在1小时的时间段内递送四剂，每剂约400μl。在特定实施方案中，向受试者递送每剂约400μl的两剂，随后在约30至60分钟的时间段后再递送每剂约400μl的两剂。在另一些实施方案中，所述受试者患有口服利尿剂难治性水肿。在某些实施方案中，所述受试者患有充血性心力衰竭。在特定实施方案中，所述受试者患有肺部的水肿(例如肺水肿)。在一些实施方案中，所述药物组合物在门诊环境中皮下施用于受试者。在某些实施方案中，所述药物组合物是自行施用的。
8、在任何上述方法的一个实施方案中，所述药物组合物在皮下施用于受试者后具有至少90％(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、或100％)或95％(例如96％、97％、98％、99％、或100％)的生物有效性。
9、在特定实施方案中，所述药物组合物包括选自柠檬酸盐缓冲液和磷酸盐缓冲液的缓冲液。
10、在一些实施方案中，所述药物组合物在门诊环境中皮下施用于受试者，或所述药物组合物是自行施用的。在某些实施方案中，受试者在施用前经历肠道活动性降低。
11、当受试者在皮下施用前采用口服利尿剂疗法未能实现利尿时，所述方法可以是特别有益的。在皮下施用前，待治疗的受试者可能经历口服利尿剂疗法未解决的腿部肿胀、呼吸短促、呼吸困难或胸痛。在一些实施方案中，受试者在皮下施用前经历肠道活动性降低。
12、在相关方面，本专利技术提供了治疗患有充血性心力衰竭的受试者的口服利尿剂难治性水肿的方法，所述方法包括向该受试者施用有效量的药物组合物，所述药本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种治疗受试者的水肿的方法，所述方法包括向所述受试者皮下施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含(i)pH为约5至约9的水溶液，(ii)约4mg/mL至约20mg/mL的布美他尼精氨酸盐，和(iii)一种或多种药学上可接受的赋形剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物包含(i)具有约5mg/mL至约12mg/mL的布美他尼精氨酸盐的水溶液，(ii)一种或多种药学上可接受的赋形剂，和(iii)其中所述水溶液具有约6至约8的pH。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述药物组合物包含缓冲剂。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述水溶液不含除由布美他尼游离酸与精氨酸组合形成的缓冲液之外的缓冲剂。
5.一种治疗受试者的水肿的方法，所述方法包括向所述受试者皮下施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含(i)pH为约5至约9的水溶液，(ii)约4mg/mL至约20mg/mL的布美他尼钾盐，和(iii)一种或多种药学上可接受的赋形剂。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述药物组合物包含(i)具有约5mg/m
7.根据权利要求5或6所述的方法，其中所述药物组合物包含缓冲剂。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述水溶液不含除由布美他尼游离酸与精氨酸氢氧化钾组合形成的缓冲液之外的缓冲剂。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述药学上可接受的赋形剂包含张度剂。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述水溶液具有约6至约8的pH。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述一种或多种药学上可接受的赋形剂包含糖或糖醇。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述药物组合物包含蔗糖和/或甘露醇。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述一种或多种药学上可接受的赋形剂包含防腐剂。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述药物组合物包含苯甲醇。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述药物组合物以不超过0.5mL的剂量体积施用。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述药物组合物以25μL至250μL的剂量体积施用。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中所述药物组合物在施用于受试者后具有至少90％的生物有效性。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述药物组合物在施用于受试者后具有至少95％的生物有效性。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的方法，其中所述水肿是口服利尿剂难治性水肿。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的方法，其中所述受试者患有充血性心力衰竭。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的方法，其中所述受试者患有肺部水肿。
22.根据权利要求1-21中任一项所述的方法，其中所述药物组合物在门诊环境中皮下施用于受试者或所述药物组合物是自行施用的。
23.根据权利要求1-22中任一项所述的方法，其中所述受试者在所述施用前采用口服利尿剂疗法未能实现利尿。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的方法，其中所述受试者在所述施用前经历口服利尿剂疗法未解决的腿部肿胀、呼吸短促、呼吸困难或胸痛。
25.根据权利要求1-24中任一项所述的方法，其中所述受试者在所述施用前经历肠道活动性降低。
26.一种药物组合物，其包含配制用于皮下施用的具有约6至约8的pH，约5mg/mL至12mg/mL的布美他尼精氨酸水溶液，以及包含糖或糖醇的药物赋形剂。
27.根据权利要求25所述的药物组合物，其中所述布美他尼精氨酸具有约8mg/mL至约10mg/mL的浓度。
28.一种药物组合物，其包含配制用于皮下施用的具有约6至约8的pH，约5mg/mL至12mg/mL的布美他尼钾水溶液，以及包含糖或糖醇的药物赋形剂。
29.根据权利要求28所述的药物组合物，其中所述布美他尼钾具有约8mg/mL至约10mg/mL的浓度。
30.根据权利要求26-29中任一项所述的药物组合物，其中所述水溶液具有约6.5至约7.5的pH。
31.根据权利要求26-30中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含苯甲醇。
32.根据权利要求31所述的药物组合物，其中所述苯甲醇的量为约0...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种治疗受试者的水肿的方法，所述方法包括向所述受试者皮下施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含(i)ph为约5至约9的水溶液，(ii)约4mg/ml至约20mg/ml的布美他尼精氨酸盐，和(iii)一种或多种药学上可接受的赋形剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物包含(i)具有约5mg/ml至约12mg/ml的布美他尼精氨酸盐的水溶液，(ii)一种或多种药学上可接受的赋形剂，和(iii)其中所述水溶液具有约6至约8的ph。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述药物组合物包含缓冲剂。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述水溶液不含除由布美他尼游离酸与精氨酸组合形成的缓冲液之外的缓冲剂。
5.一种治疗受试者的水肿的方法，所述方法包括向所述受试者皮下施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含(i)ph为约5至约9的水溶液，(ii)约4mg/ml至约20mg/ml的布美他尼钾盐，和(iii)一种或多种药学上可接受的赋形剂。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述药物组合物包含(i)具有约5mg/ml至约12mg/ml的布美他尼钾盐的水溶液，(ii)一种或多种药学上可接受的赋形剂，和(iii)其中所述水溶液具有约6至约8的ph。
7.根据权利要求5或6所述的方法，其中所述药物组合物包含缓冲剂。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述水溶液不含除由布美他尼游离酸与精氨酸氢氧化钾组合形成的缓冲液之外的缓冲剂。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述药学上可接受的赋形剂包含张度剂。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述水溶液具有约6至约8的ph。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述一种或多种药学上可接受的赋形剂包含糖或糖醇。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述药物组合物包含蔗糖和/或甘露醇。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述一种或多种药学上可接受的赋形剂包含防腐剂。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述药物组合物包含苯甲醇。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述药物组合物以不超过0.5ml的剂量体积施用。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述药物组合物以25μl至250μl的剂量体积施用。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中所述药物组合物在施用于受试者后具有至少90％的生物有效性。
18.根据权利要求17所述的...
【专利技术属性】
技术研发人员：B·拉哈克里什南，B·埃斯克，W·林，A·X·陈，
申请(专利权)人：雷斯乔制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：
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