【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
专利
本专利技术涉及组合物和这些组合物的方法或用途，用于刺激免疫活性以治疗多种疾病或病况，特别是癌症。相关申请本申请要求保护澳大利亚临时申请au2021902832的优先权，其全部内容在此通过引用并入本文。
技术介绍
0、专利技术背景
1、最有前景的进展之一是称为主动细胞免疫疗法(active cellularimmunotherapy，aci)的新治疗剂类别。癌症免疫疗法可以是被动的或者主动的。被动疗法基于包括细胞因子、肿瘤特异性抗体或免疫细胞的免疫调节剂的过继转移。然后将这些物质或细胞施用至患者以启动抗肿瘤作用。一般而言，这些疗法不生成免疫记忆，并且因此需要长期的基于输注的治疗。在另一方面，主动免疫疗法刺激患者的免疫系统，目的是使用身体自身的免疫细胞来促进抗原特异性抗肿瘤作用。另外，主动免疫疗法寻求产生可以保护免受微小残留疾病和肿瘤复发的持久的抗肿瘤应答。
2、因此，尽管有癌症疗法和感染性疾病免疫疗法/疫苗技术的进展，但仍然有对于新的或改进的有效免疫疗法方法以治疗此类疾病的迫切需要。
3、本说明书中对任何现有技术的引用并不承认或暗示，该现有技术构成在任何司法管辖权的公知常识的一部分，或可以合理地预期该现有技术被本领域技术人员理解为、被视为相关的，并且/或者与其他现有技术进行组合。
技术实现思路
1、在一方面，本专利技术提供了用于治疗病况的方法，其包括向受试者施用：
2、抗原结合蛋白，其包含：
3、(i)与肿瘤特异
4、(ii)与免疫细胞上的细胞表面分子结合的第二抗原结合域，
5、从而治疗病况。
6、在另一个方面，本专利技术提供了组合物，其包含：
7、抗原结合蛋白，其包含：
8、(i)与肿瘤特异性抗原结合的第一抗原结合域；和
9、(ii)与免疫细胞上的细胞表面分子结合的第二抗原结合域，
10、优选地，组合物进一步包含药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂。
11、在另一个方面，本专利技术提供了试剂盒，其包含：
12、抗原结合蛋白，其包含：
13、(i)与肿瘤特异性抗原结合的第一抗原结合域；和
14、(ii)与免疫细胞上的细胞表面分子结合的第二抗原结合域，
15、优选地，试剂盒进一步包含在如本文的方法中使用抗原结合蛋白的书面说明书。
16、在一方面，本专利技术提供了用于治疗病况的方法，其包括向受试者施用：
17、(a)抗原结合蛋白，包含：
18、(i)与肿瘤特异性抗原结合的第一抗原结合域；和
19、(ii)与免疫细胞上的细胞表面分子结合的第二抗原结合域；
20、和
21、(b)桥连分子，包含：
22、(i)与靶细胞上的细胞表面分子结合的靶向部分；和
23、(ii)由抗原结合蛋白的第一抗原结合域结合的肿瘤特异性抗原表位部分，
24、从而治疗受试者的病况。
25、一方面，本专利技术提供了二组分治疗剂，其包含：
26、(a)抗原结合蛋白，包含：
27、(i)与肿瘤特异性抗原结合的第一抗原结合域；和
28、(ii)与免疫细胞上的细胞表面分子结合的第二抗原结合域；
29、和
30、(b)桥联分子，其包含：
31、(i)与靶细胞上的细胞表面分子结合的靶向部分；和
32、(ii)由抗原结合蛋白的第一抗原结合域结合的肿瘤特异性抗原表位部分。
33、在另一个方面，本专利技术提供了组合物，其包含：
34、(a)抗原结合蛋白，其包含：
35、(i)与肿瘤特异性抗原结合的第一抗原结合域；和
36、(ii)与免疫细胞上的细胞表面分子结合的第二抗原结合域，
37、和
38、(b)桥联分子，其包含：
39、(i)与靶细胞上的细胞表面分子结合的靶向部分；和
40、(ii)由抗原结合蛋白的第一抗原结合域结合的肿瘤特异性抗原表位部分。
41、优选地，组合物进一步包含药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂。
42、在另一个方面，本专利技术提供了试剂盒，其包含：
43、(a)抗原结合蛋白，其包含：
44、(i)与肿瘤特异性抗原结合的第一抗原结合域；和
45、(ii)与免疫细胞上的细胞表面分子结合的第二抗原结合域；
46、和
47、(b)桥联分子，其包含：
48、(i)与靶细胞上的细胞表面分子结合的靶向部分；和
49、(ii)由抗原结合蛋白的第一抗原结合域结合的肿瘤特异性抗原表位部分。
50、优选地，试剂盒进一步包含在如本文所述的方法中使用抗原结合蛋白的书面说明书。
51、在另一个方面，本专利技术提供了抗原结合蛋白，其包含：
52、(i)与肿瘤特异性抗原结合的第一抗原结合域；和
53、(ii)与免疫细胞上的细胞表面分子结合的第二抗原结合域，
54、在任何方面，肿瘤特异性抗原是在实体肿瘤或液体肿瘤上表达的抗原。在一个实施方案中，肿瘤特异性抗原是功能失调p2x7受体、egfrviii或cldn6中的任一者。在任何方面，第一抗原结合域与功能失调p2x7、egfrviii或cldn6结合或特异性结合。优选地，肿瘤特异性抗原是功能失调p2x7。
55、相应地，在优选的方面，提供了抗原结合蛋白，其包含：
56、(i)结合至功能失调p2x7受体的第一抗原结合域；和
57、(ii)与免疫细胞上的细胞表面分子结合的第二抗原结合域。
58、在任何实施方案中，包含第一抗原结合域和第二抗原结合域的抗原结合蛋白(本文进一步定义为“编配分子(orchestration molecule)”)可以是至少二价分子，或者可以是多价分子，诸如四价分子。例如，抗原结合蛋白可以包含用于与肿瘤特异性抗原(优选功能失调p2x7)结合的单个结合域和用于与免疫细胞上的细胞表面分子结合的单个结合域，使得该分子成为二价分子。此类分子的非限制性实例可以是包含用于与第一抗原和第二抗原的每个结合的scfv的融合蛋白，或包含单体igg和scfv的融合蛋白。或者，四价分子可以包含用于与免疫细胞上的细胞表面分子结合的二聚体igg分子的形式的抗原结合蛋白，其与用于与肿瘤特异性抗原(诸如功能失调p2x7受体)结合的scfv融合(例如经由每个重链的c末端)。还进一步考虑了具有或不具有ch2域和/或ch3域的igg衍生结合蛋白。更进一步，ch2域和ch3域的fc结合域(如果包括的话)可以被修饰以减弱或增加fcrn结合。在本文中，各种or分子的合适架构的非限制性实例在实施例中以及还在附图中提供。能够基于那些示例性架构设计和获得合适的本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.用于治疗病况的方法，其包括向受试者施用：
2.组合物，其包含：
3.试剂盒，其包含：
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法、组合物或试剂盒，其中所述肿瘤特异性抗原是在实体肿瘤上表达的抗原。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法、组合物或试剂盒，其中所述肿瘤特异性抗原是以下任一者：功能失调P2X7受体、EGFRvIII或CLDN6。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法、组合物或试剂盒，其中所述肿瘤特异性抗原是功能失调P2X7受体。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法、组合物或试剂盒，其中第一抗原结合域结合至与所述功能失调P2X7受体的三磷酸腺苷(ATP)结合位点相关联的表位。
8.根据权利要求5至7中任一项所述的方法、组合物或试剂盒，其中所述功能失调P2X7受体具有使得所述受体功能失调的构象变化。
9.根据权利要求8所述的方法、组合物或试剂盒，其中所述构象变化是氨基酸从反式构象到顺式构象的变化。
10.根据权利要求9所述的方法、组合物或试剂盒，其中已经
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法、组合物或试剂盒，其中所述第一抗原结合位点与包含从所述功能失调P2X7受体的氨基酸位置200处的甘氨酸至氨基酸位置216处的半胱氨酸(包含端值)跨越的一个或多个氨基酸残基的表位结合。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法、组合物或试剂盒，其中免疫细胞上的所述细胞表面分子存在于淋巴样谱系细胞或髓样谱系细胞的表面上。
13.根据权利要求12所述的方法、组合物或试剂盒，其中所述淋巴样谱系细胞是自然杀伤细胞或淋巴细胞。
14.根据权利要求13所述的方法、组合物或试剂盒，其中所述淋巴细胞是T淋巴细胞(例如细胞毒性T细胞、γδT细胞或NKT细胞)或B淋巴细胞。
15.根据权利要求12至14中任一项所述的方法、组合物或试剂盒，其中所述髓样谱系细胞是单核细胞，优选巨噬细胞。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法、组合物或试剂盒，其中免疫细胞上的所述细胞表面分子仅存在于免疫细胞上并且不存在于非免疫细胞上。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法、组合物或试剂盒，其中免疫细胞上的所述细胞表面分子是直接或间接引起所述免疫细胞活化的受体。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法、组合物或试剂盒，其中所述第二抗原结合域结合至T细胞受体或与T细胞受体相关联的分子。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法、组合物或试剂盒，其中所述第二抗原结合域结合至CD3。
20.根据权利要求1至18中任一项所述的方法、组合物或试剂盒，其中所述第二抗原结合域结合至共刺激受体，优选CD27、CD28、CD30、CD40、DAP10、OX40、4-1BB(CD137)和ICOS。
21.根据权利要求1至17中任一项所述的方法、组合物或试剂盒，所述第二抗原结合域结合至Fc受体或其部分，优选作为FcγRI(CD64)、FcγRIIa(CD32)、FcγRIIb(CD32)、FcγRIIIa(CD16a)、FcγRIIIb(CD16b)。
22.根据权利要求21所述的方法、组合物或试剂盒，其中所述第二结合域是包含Fc受体结合域的抗体或多肽的Fc区。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的方法，其进一步包括施用：
24.根据权利要求1至22中任一项所述的组合物或试剂盒，其进一步包含
25.根据权利要求23或24所述的方法、组合物或试剂盒，其中所述桥联分子是多肽。
26.根据权利要求25所述的方法、组合物或试剂盒，其中所述多肽是融合蛋白或嵌合蛋白。
27.根据权利要求23至26中任一项所述的方法、组合物或试剂盒，其中所述桥联分子的靶向部分包含抗体或抗体片段。
28.根据权利要求27所述的方法、组合物或试剂盒，其中所述抗体或抗体片段是免疫球蛋白(Ig)，任选地选自IgG、IgA、IgD、IgE、IgM、其片段或其修饰物。
29.根据权利要求23至28中任一项所述的方法、组合物或试剂盒，其中所述抗体或其片段结合至癌细胞上的抗原。
30.根据权利要求29所述的方法、组合物或试剂盒，其中所述癌细胞上的抗原是肿瘤相关抗原。
31.根据权利要求30所述的方法、组合物或试剂盒，其中所述肿瘤相关抗原选自由以...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.用于治疗病况的方法，其包括向受试者施用：
2.组合物，其包含：
3.试剂盒，其包含：
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法、组合物或试剂盒，其中所述肿瘤特异性抗原是在实体肿瘤上表达的抗原。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法、组合物或试剂盒，其中所述肿瘤特异性抗原是以下任一者：功能失调p2x7受体、egfrviii或cldn6。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法、组合物或试剂盒，其中所述肿瘤特异性抗原是功能失调p2x7受体。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法、组合物或试剂盒，其中第一抗原结合域结合至与所述功能失调p2x7受体的三磷酸腺苷(atp)结合位点相关联的表位。
8.根据权利要求5至7中任一项所述的方法、组合物或试剂盒，其中所述功能失调p2x7受体具有使得所述受体功能失调的构象变化。
9.根据权利要求8所述的方法、组合物或试剂盒，其中所述构象变化是氨基酸从反式构象到顺式构象的变化。
10.根据权利要求9所述的方法、组合物或试剂盒，其中已经从反式构象变化到顺式构象的氨基酸是所述功能失调p2x7受体的氨基酸位置210处的脯氨酸。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法、组合物或试剂盒，其中所述第一抗原结合位点与包含从所述功能失调p2x7受体的氨基酸位置200处的甘氨酸至氨基酸位置216处的半胱氨酸(包含端值)跨越的一个或多个氨基酸残基的表位结合。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法、组合物或试剂盒，其中免疫细胞上的所述细胞表面分子存在于淋巴样谱系细胞或髓样谱系细胞的表面上。
13.根据权利要求12所述的方法、组合物或试剂盒，其中所述淋巴样谱系细胞是自然杀伤细胞或淋巴细胞。
14.根据权利要求13所述的方法、组合物或试剂盒，其中所述淋巴细胞是t淋巴细胞(例如细胞毒性t细胞、γδt细胞或nkt细胞)或b淋巴细胞。
15.根据权利要求12至14中任一项所述的方法、组合物或试剂盒，其中所述髓样谱系细胞是单核细胞，优选巨噬细胞。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法、组合物或试剂盒，其中免疫细胞上的所述细胞表面分子仅存在于免疫细胞上并且不存在于非免疫细胞上。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法、组合物或试剂盒，其中免疫细胞上的所述细胞表面分子是直接或间接引起所述免疫细胞活化的受体。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法、组合物或试剂盒，其中所述第二抗原结合域结合至t细胞受体或与t细胞受体相关联的分子。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法、组合物或试剂盒，其中所述第二抗原结合域结合至cd3。
20.根据权利要求1至18中任一项所述的方法、组合物或试剂盒，其中所述第二抗原结合域结合至共刺激受体，优选cd27、cd28、cd30、cd40、dap10、ox40、4-1bb(cd137)和icos。
21.根据权利要求1至17中任一项所述的方法、组合物或试剂盒，所述第二抗原结合域结合至fc受体或其部分，优选作为fcγri(cd64)、fcγriia(cd32)、fcγriib(cd32)、fcγriiia(cd16a)、fcγriiib(cd16b)。
22.根据权利要求21所述的方法、组合物或试剂盒，其中所述第二结合域是包含fc受体结合域的抗体或多肽的fc区。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的方法，其进一步包括施用：
24.根据权利要求1至22中任一项所述的组合物或试剂盒，其进一步包含
25.根据权利要求23或24所述的方法、组合物或试剂盒，其中所述桥联分子是多肽。
26.根据权利要求25所述的方法、组合物或试剂盒，其中所述多肽是融合蛋白或嵌合蛋白。
27.根据权利要求23至26中任一项所述的方法、组合物或试剂盒，其中所述桥联分子的靶向部分包含抗体或抗体片段。
28.根据权利要求27所述的方法、组合物或试剂盒，其中所述抗体或抗体片段是免疫球蛋白(ig)，任选地选自igg、iga、igd、ige、igm、其片段或其修饰物。
29.根据权利要求23至28中任一项所述的方法、组合物或试剂盒，其中所述抗体或其片段结合至癌细胞上的抗原。
30.根据权利要求29所述的方法、组合物或试剂盒，其中所述癌细胞上的抗原是肿瘤相关抗原。
31.根据权利要求30所述的方法、组合物或试剂盒，其中所述肿瘤相关抗原选自由以下组成的组：cd33(siglec-3)、cd123(il3ra)、cd135(flt-3)、cd44(hcam)、cd44v6、cd47、cd184(cxcr4)、clec12a(cll1)、ley、frp、mica/b、cd305(lair-1)、cd366(tim-3)、cd96(tactile)、cd133、cd56、cd29(itgb1)、cd44(hcam)、cd47(iap)、cd66(cea)、cd112(nectin2)、cd117(c-kit)、cd133、cd146(mcam)、cd155(pvr)、cd171(l1 cam)、cd221(igf1)、cd227(muc1)、cd243(mrd1)、cd246(alk)、cd271(lngfr)、cd19、cd20、cd22、cd37、cd38、cd79b、cd276、upar、gd2、il13ra、psma、psca、epcam、ror1、ror2、cd117、cd70、cd30、her2、her3、bcma、pdl1、met-r、pdgfrα、gpc3、slamf7、gpnmb、vegfr2、a4β7、aeβ7、cspg4、cd80、ccr4、enox-2、msln、epha2、igf1r、fap、axl、her4、密封蛋白18.2、o-乙酰化gd-2、gd3、cd147、cd163、平足蛋白、wt1、gpc2、ny-eso-1、fgfr4、ephb4、steap-1、steap-2、il1rap、mage-a1、trbc1、trbc2、cd105、cd138、ceacam5、il11ra、nectin-4和egfr。
32.根据权利要求1至31中任一项所述的方法、组合物或试剂盒，其中所述病况是癌症。
33.根据权利要求23至32中任一项所述的方法、组合物或试剂盒，其中由所述靶向部分结合的细胞表面分子选自蛋白质、脂质部分、糖蛋白、糖脂、碳水化合物、多糖、核酸、mhc结合的肽或其组合。
34.根据权利要求23至32中任一项所述的方法、组合物或试剂盒，其中由所述靶向部分结合的细胞表面分子包括细菌、病毒和其他微生物的部分(例如，外壳、荚膜、细胞壁、鞭毛、菌毛和毒素)。
35.根据权利要求23至33中任一项所述的方法、组合物或试剂盒，其中所述肿瘤特异性抗原表位部分包含来自肿瘤特异性抗原的表位或由来自肿瘤特异性抗原的表位组成。
36.根据权利要求35所述的方法、组合物或试剂盒，其中所述肿瘤特异性抗原是功能失调p2x7受体、egfrviii或cldn6中的任一者。
37.根据权利要求23至36中任一项所述的方法、组合物或试剂盒，其中所述肿瘤特异性抗原表位部分能够由所述抗原结合蛋白的第一抗原结合域结合。
38.根据权利要求23至37中任一项所述的方法、组合物或试剂盒，其中所述肿瘤特异性抗原表位部分是为p2x7受体或具有三个atp结合位点中的至少一个的p2x7受体的片段的形式的功能失调p2x7受体表位部分，所述atp结合位点在不能结合atp的相邻正确包装的单体之间的界面处形成。
39.根据权利要求38所述的方法、组合物或试剂盒，其中所述功能失调p2x7受体表位部分包含以下或由以下组成：功能失调p2x7受体的片段，优选ghnyttrnilpglnitc(seq idno:2)或其变体(诸如在seq id no:3至10和15至30、168、361-396、437、438中任一项定义的)、kyykennvekrtlikvf(seq id no:12和13)；或ghnyttrnilpgagakyykennvek(seq idno:14)。
40.根据权利要求23至39中任一项所述的方法、组合物或试剂盒，其中所述功能失调p2x7受体表位部分由结合至功能失调p2x7受体的抗体结合，但不由结合功能性p2x7受体的抗体结合。
41.根据权利要求1至40中任一项所述的方法，其进一步包括施用表达包含抗原识别域和信号传导域的受体的免疫细胞或其祖代。
42.根据权利要求41所述的方法，其中所述免疫细胞是表达嵌合抗原受体(car)的t细胞，即car-t细胞。
43.抗原结合蛋白，其包含：
44.根据权利要求43所述的抗原结合蛋白，其中所述第一抗原结合域结合至功能失调p2x7受体。
45.根据权利要求43或44所述的抗原结合蛋白，其中所述第一抗原结合域结合至与所述功能失调p2x7受体的三磷酸腺苷(atp)结合位点相关联的表位。
46.根据权利要求43至45中任一项所述的抗原结合蛋白，其中所述功能失调p2x7受体具有使得所述受体功能失调的构象变化。
47.根据权利要求46所述的抗原...
【专利技术属性】
技术研发人员：P·施莱格尔，A·乔奇纳，
申请(专利权)人：生物权威澳大利亚有限责任公司，
类型：发明
国别省市：
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